Os cientistas criaram um mapa detalhado que mostra como centenas de possíveis mutações nos principais genes do câncer afetam o crescimento do tumor. O estudo lança mais luz sobre como pequenas mudanças genéticas podem levar a comportamentos cancerígenos dramaticamente diferentes.
O trabalho centra-se no CTNNB1, gene responsável pela produção de beta-catenina. Esta proteína desempenha um papel fundamental no controle do crescimento e reparo normal dos tecidos. Quando a regulação da beta-catenina é interrompida, as células começam a crescer incontrolavelmente, uma característica definidora do cancro.
Ao testar cuidadosamente todas as mutações possíveis numa região crítica do gene, os investigadores conseguiram explicar porque é que certas mutações reapareceram em cancros específicos. As descobertas também podem ajudar a orientar futuros tratamentos contra o câncer.
Por que pequenos hotspots genéticos são importantes
Muitos tipos de câncer apresentam mutações em pequenas partes do CTNNB1, chamadas pontos quentes. Em condições normais, esta região actua como um sinal que indica às células quando decompor a beta-catenina depois de esta ter completado o seu trabalho.
Quando as mutações interrompem esta sinalização, a beta-catenina não é mais destruída. Em vez disso, acumula-se dentro das células e ativa genes que promovem o crescimento do tumor. Os cientistas identificaram mais de 70 mutações diferentes neste ponto quente em vários tipos de cancro, mas até agora não estava claro se estas mutações tinham efeitos diferentes.
Teste todas as mutações possíveis
Pesquisadores da Universidade de Edimburgo examinaram todas as 342 possíveis alterações de uma única letra nos hotspots CTNNB1. Eles usaram células-tronco de camundongo, que são adequadas para edição genética precisa e têm um mecanismo muito semelhante para sinalização de beta-catenina em humanos.
Usando ferramentas avançadas de edição de genoma e leituras fluorescentes, a equipe mediu a intensidade com que cada mutação ativou a via da beta-catenina. Esta via controla genes envolvidos no crescimento celular. Os resultados variaram amplamente, com algumas mutações causando apenas pequenos aumentos na atividade, enquanto outras desencadearam sinais mais fortes.
Vinculando resultados de laboratório a cânceres humanos
A equipe então comparou seus dados experimentais com informações genéticas de milhares de pacientes com câncer. As pontuações de mutação corresponderam de perto à representação das mutações CTNNB1 em humanos, confirmando a precisão do mapa.
A análise também mostrou que os cancros em diferentes tecidos tendem a desenvolver mutações que produzem níveis específicos de atividade da beta-catenina. Isto sugere que a localização do tumor afeta quais mutações têm maior probabilidade de ocorrer.
Links para respostas imunológicas e terapêuticas
No câncer de fígado, os pesquisadores identificaram dois grupos principais de tumores. Os tumores com mutações mais fracas no CTNNB1 continham mais células do sistema imunológico, enquanto os tumores com mutações mais fortes continham menos células do sistema imunológico. Este padrão sugere que a força da mutação pode afectar a interacção do tumor com o sistema imunitário e a sua resposta à imunoterapia.
Andrew Wood, investigador principal do Instituto de Genética e Câncer da Universidade de Edimburgo, disse: “O novo mapa fornece uma ferramenta poderosa para prever como mutações específicas do CTNNB1 afetam o comportamento do câncer e pode apoiar o desenvolvimento de tratamentos mais personalizados.
Detalhes do estudo e financiamento
O estudo foi publicado em Genética da Natureza. O financiamento é fornecido pelo Conselho de Pesquisa Médica (MRC) e pelo Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas (BBSRC). O estudo foi liderado por uma equipe da Universidade de Edimburgo, do Centro Médico da Universidade de Leiden e da Universidade de Kochi.
