A epidemia de obesidade está crescendo à medida que hábitos alimentares pouco saudáveis continuam a se espalhar pelo mundo. Isto foi seguido por um aumento na incidência de esteatohepatite não alcoólica (NASH), uma doença inflamatória do fígado. Embora se saiba que o sistema imunológico desempenha um papel crucial na EHNA, muitos mecanismos ainda precisam ser descobertos. Entre a grande população de células imunológicas do fígado estão as células natural killer (NK), que estão entre os mais ferrenhos defensores do fígado.
Recentemente, um estudo colaborativo liderado pela professora Rachel Golub e pela Dra. Elsa Bourayou do Institut Pasteur da Université de la Cité em Paris, descreveu o papel das células NK do fígado na NASH e revelou o papel crítico das células mononucleares da medula óssea na regulação do desenvolvimento de células NK nesta condição. Este importante estudo, publicado na Cell Reports, explora as complexas interações celulares necessárias para manter a saúde do fígado e controlar a resposta imunológica à NASH.
O estágio NASH é caracterizado pelo acúmulo de gordura no fígado, juntamente com inflamação e danos às células hepáticas. Hoje, a NASH é reconhecida mundialmente como um problema de saúde urgente que, sem tratamento eficaz, acarreta o risco de desenvolver cirrose ou cancro do fígado. No entanto, compreender a evolução e a patogénese desta doença complexa continua a ser um problema difícil para a comunidade médica. Este estudo explora o papel da medula óssea na regulação das respostas imunológicas durante a NASH e é um passo importante para resolver este quebra-cabeça.
A equipe descobriu que durante a NASH, certos sinais gerados pela endotoxemia (que muitas vezes resulta em níveis elevados de endotoxinas no sangue devido ao vazamento de bactérias intestinais no sangue) ativam as células mononucleares da medula óssea, aumentando assim a produção do complexo IL-15/IL-15Rα e da osteopontina. Estas moléculas são críticas para a maturação e sobrevivência de precursores de células NK e monócitos, respectivamente, na medula óssea. Níveis aumentados deles promovem maior produção de células NK, sustentando assim o recrutamento de células NK para o fígado. Lá, as células NK ajudam a reduzir a fibrogênese e polarizam os monócitos do fígado para um estado pró-inflamatório, retardando assim o aparecimento de cicatrizes nos tecidos.
Este estudo é notável não apenas por elucidar o papel crítico das células mononucleares mieloides na regulação do cenário imunológico durante a NASH, mas também por propor interações complexas entre o intestino, o fígado e a medula óssea. Este eixo tripartido coordena eficazmente a dinâmica e as funções de diferentes populações de células imunitárias e fornece novas perspectivas para o controlo da inflamação hepática.
Esta pesquisa envolve especificamente uma abordagem inovadora e metódica para compreender os mecanismos complexos por trás da NASH. A equipe utilizou uma variedade de modelos experimentais, incluindo um modelo dietético que induz NASH em camundongos, que reflete como a doença se desenvolve em humanos. Esta abordagem fornece um contexto realista para estudar a progressão da doença e as respostas imunológicas. Através de análises detalhadas de diferentes populações celulares e medições de proteínas e citocinas específicas, a equipe de pesquisa conseguiu dissecar as complexas interações entre células NK da medula óssea e monócitos no contexto da doença hepática crônica.
O Professor Golub refletiu sobre a profundidade e amplitude da sua investigação, destacando a natureza transformadora das suas descobertas. “Durante a EHNA, os sinais derivados da endotoxemia ativam os monócitos medulares, que regulam positivamente o complexo IL-15/IL-15Ra e a osteopontina, promovendo a maturação e a sobrevivência dos precursores NK. Esses precursores NK saem da medula óssea e se juntam ao fígado, onde inibem a fibrogênese e polarizam os monócitos recrutados em direção ao M1″, disse ela. -like fenótipo.” Isto destaca o papel crítico de um eixo bem coordenado intestino-fígado-medula óssea no tratamento eficaz da inflamação e fibrose hepática e aponta para potenciais novos alvos terapêuticos.
Tomados em conjunto, este modelo abrangente de comunicação entre órgãos marca um grande avanço na investigação de doenças hepáticas.
Referência do diário
Elsa Bourayou, Thibaut Perchet, Sylvain Meunier, Hugo Bouvier, Marie-Pierre Mailhe, Evie Melanitou, Ana Cumano, Rachel Golub, “As células mononucleares mieloides mantêm a geração de células NK durante a esteatohepatite não alcoólica”, Cell Reports, 2024.
Número digital: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113676.
Sobre o autor
Professora Raquel Golub Como líder do grupo de pesquisa “Desenvolvimento e Inflamação de Linfócitos Inatos (ILCs)” do Instituto Pasteur, ele está na vanguarda da pesquisa imunológica. Ela dedicou sua carreira a desvendar a complexidade do sistema imunológico e seu trabalho pioneiro avançou nossa compreensão da hematopoiese. Suas contribuições para a área começaram com seus insights sobre o compartimento das células-tronco hematopoiéticas fetais e os mecanismos de hematopoiese no baço fetal. Estas primeiras descobertas lançaram as bases para a sua investigação subsequente, que se concentrou cada vez mais na biologia dos ILCs. A pesquisa do Professor Golub ajuda a destacar a função crítica da via de sinalização Notch na diferenciação de precursores clonais de ILC durante os estágios fetal e adulto. Este trabalho não só aprofunda a nossa compreensão das vias de desenvolvimento das células imunitárias, mas também destaca a plasticidade e adaptabilidade do sistema imunitário em resposta a estímulos ambientais. Central para a investigação científica da Professora Golub é o seu compromisso em explorar como a inflamação afeta o desenvolvimento, o destino e a função das ILCs. Os projetos atuais da sua equipe exploram o papel crítico que as populações de ILC desempenham em uma série de patologias, incluindo a esteato-hepatite não alcoólica.
Depois de se formar na École Supérieure de Ciências Agrícolas de Paris, Dra. Elsa Brayu Decidiu continuar a pesquisa e começou a estudar para o doutorado em 2019 sob orientação da professora Rachel Golub no laboratório de Ana Cumano no Instituto Pasteur. Seu trabalho se concentra nas células assassinas naturais e seu impacto na esteatohepatite não alcoólica (NASH). Mais especificamente, ela está interessada no impacto do ambiente patológico no desenvolvimento e maturação das células NK, e como isso afeta ainda mais a progressão da doença. A pesquisa futura do Dr. Bourayou se concentrará no estudo das respostas das células imunológicas durante o câncer.
