Um novo tratamento desenvolvido por cientistas da University College London (UCL) e do Great Ormond Street Hospital (GOSH) oferece resultados promissores para crianças e adultos com leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), um cancro do sangue raro e de rápida propagação. A abordagem utiliza células imunológicas editadas pelo genoma para atacar a doença em pacientes que muitas vezes têm opções de tratamento muito limitadas.
Esta terapia genética inédita, chamada BE-CAR7, depende de células imunológicas editadas em base para atacar um tipo de leucemia de células T que historicamente não foi tratada de forma eficaz. A edição de base é uma forma avançada de CRISPR que pode alterar letras individuais de DNA em células vivas com alta precisão.
Em 2022, pesquisadores do GOSH e da UCL usaram a tecnologia para tratar Alyssa, uma menina de 13 anos de Leicester, marcando a primeira vez que a terapia de edição de base foi usada em pacientes em todo o mundo.
Desde então, outras oito crianças e dois adultos foram tratados no GOSH e no King’s College Hospital (KCH).
Os resultados dos ensaios clínicos mostram altas taxas de resposta
Os resultados dos primeiros ensaios clínicos foram publicados em revista de medicina da nova inglaterra e compartilhado na 67ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia. As principais descobertas relatadas pela equipe de pesquisa incluem:
- 82% dos pacientes obtiveram respostas muito profundas após receberem BE-CAR7, permitindo-lhes prosseguir para o transplante de células-tronco sem doença detectável
- 64% dos pacientes estão livres de leucemia, e o paciente que foi tratado pela primeira vez está agora livre da doença e está sem tratamento há três anos
- Efeitos colaterais como contagem sanguínea baixa, síndrome de liberação de citocinas e erupção cutânea são esperados e controláveis, embora o risco mais elevado esteja associado a infecções virais durante o período de reconstituição do sistema imunológico
Como funciona a terapia com células T CAR
A imunoterapia com células CAR-T tornou-se uma opção importante para vários tipos de câncer do sangue. O processo modifica as células T de um paciente para que carreguem uma proteína personalizada chamada receptor de antígeno quimérico (CAR). Este receptor ajuda as células modificadas a reconhecer marcadores únicos, ou “assinaturas”, nas células cancerígenas e a destruí-las.
O desenvolvimento de terapias com células T CAR contra leucemias derivadas de células T é particularmente difícil. O desafio é que os tratamentos devem eliminar as células T cancerosas sem fazer com que as células modificadas ataquem umas às outras.
A edição básica permite a criação de células T CAR universais
As células T BE-CAR7 são criadas usando métodos de edição de genoma de última geração que não cortam o DNA, reduzindo o potencial de danos cromossômicos. Os pesquisadores usam ferramentas baseadas em CRISPR para reprogramar células, alterando letras individuais do DNA. Até 2022, essas edições permitirão que a equipe produza um pool “universal” de células T CAR que pode ser entregue a diferentes pacientes e ainda ser capaz de reconhecer e atacar leucemias de células T.
Neste estudo, as células T CAR universais foram derivadas de glóbulos brancos de doadores saudáveis. As etapas de engenharia foram realizadas nas instalações de sala limpa do GOSH, utilizando RNA personalizado, mRNA e vetores lentivirais em um sistema automatizado previamente modificado pela equipe. As principais etapas incluem:
- Remova os receptores existentes para que as células do doador possam ser armazenadas e distribuídas a qualquer paciente sem correspondência, criando células T “universais”
- Remove o marcador CD7 que identifica as células como células T (marcador de células T CD7). Se o CD7 não for removido, as células T projetadas para matar as células T destruir-se-ão umas às outras num “fogo amigo”
- Remova o segundo marcador CD52. A mudança bloqueia medicamentos com anticorpos fortes usados para suprimir a eliminação de células modificadas pelo sistema imunológico
- Adicione um receptor de antígeno quimérico (CAR) que detecta CD7 em células T leucêmicas. Um vírus desativado fornece instruções extras de DNA para que as células possam encontrar e atacar leucemias positivas para CD7
Da eliminação do câncer à reconstituição imunológica
Quando um paciente recebe células T CAR editadas na base, as células projetadas localizam e destroem rapidamente as células T por todo o corpo, incluindo as células cancerígenas. Se a leucemia for eliminada no primeiro mês, o paciente receberá um transplante de medula óssea para restaurar o sistema imunológico normal nos próximos meses.
O professor Wasim Qasim, professor de terapia celular e genética na University College London e consultor honorário imunologista do GOSH, que liderou o estudo, disse: “Já usamos a edição precisa do genoma para tratar crianças com cânceres sanguíneos agressivos, com resultados promissores, com um grande número de pacientes confirmando o impacto deste tratamento. Mostramos que células T CAR editadas em base universais ou ‘prontas para uso’ podem procurar e eliminar casos de leucemias CD7 + muito resistentes a medicamentos. “
Ele acrescentou: “Muitas equipes do hospital e da universidade estão envolvidas e todos estão encantados com o fato de o paciente estar curado, mas ao mesmo tempo estamos profundamente conscientes de que algumas crianças não respondem tão bem quanto o esperado. Estes são tratamentos intensos e difíceis e os pacientes e as famílias reconhecem generosamente a importância de aprender o máximo possível com cada experiência”.
Nova esperança para pacientes que não respondem aos tratamentos padrão
Rob Chiesa, investigador do estudo e consultor de transplante de medula óssea do GOSH, disse: “Embora a maioria das crianças com leucemia de células T responda bem aos tratamentos padrão, cerca de 20% podem não responder.
“É incrível ver Alyssa continuar a crescer e é uma prova de sua resiliência e da dedicação de uma pequena equipe de pessoas no GOSH. O trabalho em equipe entre transplante de medula óssea, hematologia, funcionários da enfermaria, professores, trabalhadores lúdicos, fisioterapeutas, equipes de laboratório e de pesquisa e muito mais é vital para apoiar nossos pacientes.”
Deborah Yallop, hematologista consultora do KCH, disse: “Estamos vendo uma resposta impressionante na eliminação da leucemia aparentemente incurável – esta é uma abordagem muito eficaz”.
O financiamento expande o tratamento para mais pacientes com LLA-T
O ensaio é patrocinado pelo GOSH e apoiado pelo Conselho de Pesquisa Médica, Wellcome e pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR). Os doentes interessados em participar nos cuidados do SNS devem contactar a sua equipa de saúde.
A instituição de caridade GOSH também comprometeu-se a financiar o tratamento de mais 10 pacientes com LLA-T. O investimento de mais de 2 milhões de libras ajudará a expandir o ensaio e contribuirá para os esforços de angariação de fundos da GOSH Charity para o novo centro de cancro infantil, que visa promover a investigação de ponta.
A recuperação de Alyssa continua a inspirar o progresso
Alyssa Tapley, agora com 16 anos, tornou-se a primeira pessoa no mundo a receber terapia celular de edição de base. Ela compartilhou sua história em 2022, quando sua leucemia ainda não havia sido descoberta, mas ela ainda estava sendo monitorada de perto. Desde então, ela iniciou um acompanhamento de longo prazo e participa plenamente da vida diária com seus amigos.
Ela foi diagnosticada com leucemia de células T em maio de 2021, após meses de doenças virais aparentemente recorrentes e fadiga. Os tratamentos padrão, como a quimioterapia e o primeiro transplante de medula óssea, não funcionaram e, quando a equipa de investigação ofereceu tratamentos experimentais, começaram as discussões sobre cuidados paliativos.
Alyssa disse: “Escolhi participar deste estudo porque senti que, mesmo que não funcionasse para mim, poderia ajudar outras pessoas.
“Fui velejar e tirei um tempo fora de casa para receber o Prêmio Duque de Edimburgo, mas até ir para a escola era um sonho que tive quando estava doente. Não considero nada garantido. Meu próximo objetivo é aprender a dirigir, mas meu objetivo final é me tornar um cientista pesquisador e fazer parte da próxima grande descoberta que poderá ajudar pessoas como eu.”
Infraestrutura de pesquisa e apoio contínuo
As células BE-CAR7 foram criadas através de um projeto de pesquisa de longo prazo no Instituto de Saúde Infantil da University College London, Great Ormond Street, liderado pelo Professor Qasim, que também é Conselheiro Honorário do GOSH. O apoio do NIHR, da Wellcome, do Conselho de Pesquisa Médica e da instituição de caridade GOSH ajudou a impulsionar o desenvolvimento de tratamentos inovadores de edição de genoma.
A equipe opera atualmente no Centro Zayed para Pesquisa de Doenças Raras em Crianças, uma parceria entre a University College London e o GOSH, que resultou em uma doação de £ 60 milhões de Sua Alteza Sheikha Fatima bint Mubarak em 2014 em memória de seu falecido marido, Sua Alteza Xeque Zayed bin Sultan Al Nahyan.
Os pesquisadores gostariam de expressar sua gratidão a Anthony Nolan, aos voluntários de sangue e células-tronco e aos pacientes e familiares que optaram por participar deste trabalho.
