Os cientistas criaram uma nova e mais avançada terapia contra o câncer de base imunológica, usando células projetadas chamadas células CAR-NK (natural killer). Tal como as células CAR-T, estas células imunitárias modificadas podem ser programadas para reconhecer e atacar o cancro, mas dependem de diferentes tipos de células imunitárias que atacam naturalmente células anormais ou infectadas.
Uma equipe do MIT e da Harvard Medical School desenvolveu agora uma maneira mais eficiente de projetar células CAR-NK que reduz significativamente a chance de o sistema imunológico do corpo rejeitá-las. A rejeição imunológica tem sido uma das maiores limitações das terapias celulares, diminuindo muitas vezes a sua eficácia.
Esta inovação também poderia produzir terapias CAR-NK “prontas para uso” que podem ser usadas imediatamente após o diagnóstico, em vez de esperar semanas por células personalizadas. Os métodos tradicionais de fabricação do CAR-NK e CAR-T normalmente levam várias semanas para serem concluídos antes que os pacientes possam iniciar o tratamento.
“Isso nos permite projetar células CAR-NK em uma única etapa para evitar a rejeição pelas células T do hospedeiro e outras células do sistema imunológico. Além disso, elas são melhores em matar células cancerígenas e são mais seguras”, disse Jianzhu Chen, professor de biologia no MIT e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer e um dos autores seniores do estudo.
Em testes utilizando ratos com sistema imunológico humanizado, as células recém-projetadas destruíram com sucesso a maioria das células cancerígenas, evitando o ataque das próprias defesas imunológicas do hospedeiro.
Rizwan Romee, professor associado de medicina na Harvard Medical School e no Dana-Farber Cancer Institute, também é o autor sênior do artigo, que aparece em comunicações da natureza. O principal autor do estudo é Fuguo Liu, pós-doutorado no Instituto Koch e pesquisador do Dana-Farber Cancer Institute.
Fuja do sistema imunológico
As células natural killer (NK) são uma parte importante das defesas imunológicas integradas do corpo e são responsáveis por identificar e destruir células cancerígenas e células infectadas por vírus. Eles eliminam essas ameaças por meio de um processo denominado degranulação, que libera uma proteína chamada perforina. Essa proteína perfura a membrana da célula-alvo, causando sua morte.
Para produzir células CAR-NK para tratamento, os médicos normalmente coletam uma amostra de sangue de um paciente. As células NK são então retiradas e projetadas para expressar uma proteína especial chamada receptor de antígeno quimérico (CAR), que é projetada para atingir marcadores específicos encontrados nas células cancerígenas.
Após a modificação, as células devem ser multiplicadas no laboratório durante várias semanas antes que células suficientes possam ser infundidas de volta no paciente. O mesmo processo geral é utilizado para terapias com células CAR-T, algumas das quais já aprovadas para tratar cancros do sangue, como linfoma e leucemia. No entanto, as terapias CAR-NK ainda estão sendo testadas em ensaios clínicos.
Como leva tempo para cultivar células CAR-NK personalizadas suficientes, e as células de um paciente podem nem sempre ser saudáveis o suficiente para um uso confiável, os cientistas têm explorado outra alternativa: criar células NK a partir de doadores saudáveis. Estas células derivadas de doadores podem ser produzidas em larga escala e armazenadas para uso rápido. O desafio, contudo, é que o sistema imunitário do receptor muitas vezes reconhece as células do dador como estranhas e destrói-as antes que possam atacar o cancro.
No último estudo, a equipe do MIT teve como objetivo resolver esse problema ajudando as células NK a “esconderem” a detecção imunológica. Seus experimentos mostraram que a remoção de proteínas de superfície chamadas moléculas HLA classe 1 permite que as células NK evitem o ataque das células T no sistema imunológico do hospedeiro. Estas proteínas actuam frequentemente como marcadores de identidade, informando ao sistema imunitário se uma célula pertence ao corpo.
Para tirar vantagem dessa percepção, os pesquisadores adicionaram uma sequência de siRNA (RNA interferente curto) que silencia os genes responsáveis pela produção de proteínas HLA classe 1. Além desse ajuste genético, eles introduziram o próprio gene CAR e outro gene que codifica PD-L1 ou HLA-E de cadeia única (SCE), os quais ajudam a melhorar as habilidades de combate ao câncer das células NK.
Todos esses componentes genéticos foram combinados em uma construção de DNA, o que permitiu à equipe converter eficientemente células NK do doador em células CAR-NK que evitam o sistema imunológico. Usando essa abordagem, eles projetaram células que têm como alvo o CD-19, uma proteína comumente encontrada em células B malignas em pacientes com linfoma.
As células NK são liberadas
Os pesquisadores testaram essas células CAR-NK em camundongos com sistema imunológico semelhante ao humano. Os ratos também foram injetados com células de linfoma.
Os ratos que receberam células CAR-NK com a nova construção mantiveram as populações de células NK durante pelo menos três semanas, e as células NK foram capazes de quase eliminar o cancro nestes ratos. Em camundongos que receberam células NK sem modificação genética ou apenas com o gene CAR, as células imunes do hospedeiro atacaram as células NK do doador. Nestes ratos, as células NK morreram em duas semanas e o cancro espalhou-se sem controlo.
Os investigadores também descobriram que estas células CAR-NK modificadas tinham muito menos probabilidade de induzir a síndrome de libertação de citocinas, um efeito secundário comum da imunoterapia que pode levar a complicações potencialmente fatais.
Como as células CAR-NK podem ter um perfil de segurança melhor, Chen espera que elas possam eventualmente ser usadas para substituir as células CAR-T. Ele disse que para quaisquer células CAR-NK atualmente em desenvolvimento para atingir o linfoma ou outros tipos de câncer, deveria ser possível adaptá-las adicionando a construção desenvolvida neste estudo.
Os pesquisadores esperam agora colaborar com colegas do Dana-Farber Cancer Institute para conduzir ensaios clínicos desta abordagem. Eles também estão trabalhando com uma empresa de biotecnologia local para testar a eficácia das células CAR-NK no tratamento do lúpus, uma doença autoimune que faz com que o sistema imunológico ataque tecidos e órgãos saudáveis.
A pesquisa foi financiada em parte pela Skyline Therapeutics, pelo Koch Institute Frontier Research Program (através do Kathy and Curt Marble Cancer Research Fund e do Elisa Rah Memorial Fund), da Claudia Adams Barr Foundation e do Koch Institute Support (Core) do National Cancer Institute.
