As infecções fúngicas ceifam milhões de vidas todos os anos, mas as opções de tratamento não conseguiram acompanhar o perigo crescente. Cientistas da Universidade McMaster relatam agora uma descoberta que pode mudar esse equilíbrio. Eles descobriram uma molécula chamada butirolactol A, que tem como alvo um fungo patogênico altamente perigoso chamado Cryptococcus neoformans.
Criptococo As infecções podem ser fatais. O fungo causa frequentemente uma doença semelhante à pneumonia e é especialmente perigoso para pessoas com sistema imunitário enfraquecido, incluindo pacientes com cancro e pessoas com VIH. Também é conhecido por ser resistente a muitos medicamentos existentes. Outras ameaças fúngicas apresentam comportamento semelhante, incluindo Candida auris e Aspergillus fumigatus. como Criptococoambos designados como patógenos prioritários pela Organização Mundial da Saúde.
Apesar da gravidade destas infecções, os médicos estão limitados a três opções principais de tratamento antifúngico.
Tratamentos limitados e efeitos colaterais tóxicos
Os medicamentos antifúngicos mais eficazes pertencem à classe das anfotericinas. No entanto, estas drogas são notórias por prejudicar pacientes e patógenos. Gerry Wright, professor do Departamento de Bioquímica e Ciências Biomédicas da Universidade McMaster, brinca que a anfotericina é frequentemente chamada de “anfo”.ruim“Porque tem efeitos tóxicos graves em humanos.
“As células fúngicas são muito parecidas com as células humanas, então os medicamentos que as prejudicam tendem a nos prejudicar”, disse ele. “É por isso que há tão poucas opções disponíveis para os pacientes.”
As restantes duas classes de antifúngicos, azóis e equinocandinas, são muito menos eficazes, especialmente contra Criptococo. Wright disse que os azóis apenas retardam o crescimento dos fungos, e não matam os microorganismos. Equinocandinas tornaram-se inúteis Criptococo e vários outros fungos devido à extensa resistência aos medicamentos.
Recorrendo a moléculas auxiliares para encontrar novas estratégias
Com poucos medicamentos aprovados, o lento desenvolvimento de antifúngicos e o aumento da resistência aos medicamentos, os investigadores estão agora a concentrar-se em diferentes abordagens utilizando compostos chamados adjuvantes.
“Os adjuvantes são moléculas auxiliares que na verdade não matam os patógenos como os medicamentos, mas os tornam extremamente sensíveis aos medicamentos existentes”, explica Wright, membro do Instituto Michael G. DeGroote para Pesquisa de Doenças Infecciosas (IIDR).
Procurando uma maneira de fazer Criptococo A equipe de Wright examinou milhares de compostos da extensa biblioteca química de McMaster por serem mais suscetíveis ao tratamento.
Redescobrindo moléculas negligenciadas
Os pesquisadores identificaram rapidamente um candidato promissor. Butirolactol A é uma molécula produzida por certas espécies de Streptomyces que é conhecida há décadas, mas amplamente ignorada. Quando usado em conjunto com medicamentos à base de equinocandina, o composto permite que esses medicamentos matem fungos que não conseguem eliminar por si próprios.
No início, a equipe não entendeu como a molécula funcionava e pensou pouco no assunto.
“Esta molécula foi descoberta pela primeira vez no início da década de 1990 e ninguém a estudou realmente desde então”, disse Wright. “Então, quando apareceu em nossas telas, minha primeira reação foi ficar longe dele. Pensei: ‘Este é um composto conhecido, parece um pouco com anfotericina, é apenas mais uma molécula tóxica e não vale a pena nosso tempo.'”
A persistência valerá a pena
Wright disse que o projeto pôde continuar devido à persistência do pós-doutorado Chen Xuefei.
“No início, a atividade desta molécula parecia ser muito boa”, disse Chen, que trabalha no laboratório de Wright. “Eu sinto que mesmo que haja uma pequena chance de que isso possa reviver uma classe inteira de medicamentos antifúngicos, temos que explorá-la”.
Seguiram-se anos de investigação detalhada, que Wright descreveu como “trabalho meticuloso de investigação e detetive”. Este esforço finalmente revelou a função do butirolactol A.
Como as moléculas desarmam fungos mortais
Chen descobriu que o butirolactol A bloqueia um complexo proteico responsável pela Criptococo Sobreviver. Wright descreve esse efeito vividamente. “Quando fica preso, tudo desmorona.” Uma vez interrompido este sistema crítico, o fungo fica totalmente exposto aos medicamentos aos quais era anteriormente resistente.
Outras experiências mostraram que a molécula era Candida auris. A equipe trabalhou com pesquisadores do laboratório do professor McMaster Brian Coombes, que também é membro do IIDR. Estes resultados sugerem que esta descoberta pode ter amplo potencial clínico além de um único patógeno.
Mais de dez anos em construção
Wright disse que as descobertas foram publicadas recentemente na revista célularepresenta mais de uma década de pesquisa.
“O Butirolactol A chamou nossa atenção pela primeira vez em 2014”, observou ele. “Mais de onze anos depois, graças quase inteiramente a Chen, temos um candidato legítimo a droga e um alvo inteiramente novo para atacar com outras novas drogas”.
Esta descoberta marca o segundo composto antifúngico e o terceiro novo agente antimicrobiano descoberto pelo laboratório de Wright no ano passado.
