Pesquisadores do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer da Universidade de Princeton descobriram uma nova maneira de as moléculas derivadas da vitamina A interferirem na capacidade do sistema imunológico de combater o câncer. Descobriu-se que a molécula, conhecida como ácido totalmente trans-retinóico, enfraquece as respostas imunológicas anticâncer naturais e, sob certas condições, reduz a eficácia de uma vacina promissora contra o câncer.
Os metabólitos da vitamina A (também conhecidos como retinóides) há muito que suscitam debates sobre os seus efeitos combinados na saúde e na doença. Dois artigos científicos descrevem novas descobertas que ajudam a esclarecer esta controvérsia de longa data. Eles também levaram ao desenvolvimento do primeiro medicamento experimental projetado para interromper as vias de sinalização celular desencadeadas pelo ácido retinóico.
Como o ácido retinóico sabota as vacinas contra o câncer
Um dos estudos foi publicado em imunologia naturalliderado pelo pesquisador Kang Yibin da Universidade Ludwig Princeton e pelo estudante de graduação Cao Fang. A equipe descobriu que o ácido retinóico produzido pelas células dendríticas (DCs) – células-chave do sistema imunológico responsáveis pela ativação das defesas imunológicas – pode reprogramar essas células de uma forma que promova a tolerância aos tumores.
Esta tolerância reduz significativamente a eficácia das vacinas de células dendríticas, um tipo de imunoterapia concebida para treinar o sistema imunitário para reconhecer e atacar o cancro. Os pesquisadores também descrevem a criação e testes pré-clínicos de um medicamento que bloqueia a produção de ácido retinóico em células cancerígenas e células dendríticas. O composto, KyA33, melhorou o desempenho das vacinas DC em estudos com animais e também mostrou potencial como imunoterapia autônoma contra o câncer.
Nova estratégia para bloquear a sinalização de retinóides
O segundo estudo foi liderado por Mark Esposito, um ex-aluno de pós-graduação no laboratório de Kang, e publicado na revista ciênciafocado no desenvolvimento de medicamentos que inibem a produção de ácido retinóico e desativam completamente a sinalização do ácido retinóico. Embora os cientistas estudem os retinóides há mais de um século, as tentativas de criar medicamentos que bloqueiem com segurança a sua sinalização falharam repetidamente.
O método descrito neste estudo combina modelagem computacional com triagem de drogas em larga escala. Esta estratégia fornece uma estrutura para o desenvolvimento do KyA33, marcando um grande avanço num caminho que tem impedido o desenvolvimento de medicamentos durante décadas.
Amplas implicações para a imunoterapia contra o câncer
“Em conjunto, nossas descobertas revelam que o ácido retinóico tem amplos efeitos na atenuação das respostas imunológicas que são críticas para o câncer”, disse Kang. “Ao explorar este fenômeno, também abordamos um desafio de longa data na farmacologia, desenvolvendo inibidores seguros e seletivos da sinalização do ácido retinóico e estabelecendo uma prova de conceito pré-clínica para sua aplicação na imunoterapia contra o câncer”.
tolerância imunológica fatal
O ácido retinóico é produzido por uma enzima chamada ALDH1a3, encontrada em altas concentrações nas células cancerígenas humanas. Uma enzima relacionada, ALDH1a2, produz ácido retinóico em certos subconjuntos de DC.
Uma vez produzido, o ácido retinóico ativa receptores no núcleo celular, iniciando cascatas de sinalização que alteram a atividade genética. No intestino, este processo promove a formação de células T reguladoras (Tregs), que ajudam a prevenir reações autoimunes prejudiciais. No entanto, até agora, os cientistas não entendiam como o ácido retinóico afeta as próprias células dendríticas.
Por que as células dendríticas são importantes na defesa do câncer
As células dendríticas desempenham um papel central na coordenação das respostas imunológicas. Eles verificam constantemente o corpo em busca de sinais de infecção ou câncer. Quando detectam perigo, processam fragmentos da proteína anormal e apresentam-nos como antigénios às células T, que depois procuram e destroem células doentes ou cancerosas.
As vacinas de células dendríticas são feitas através da coleta de células imunológicas imaturas do sangue de um paciente e do seu cultivo em laboratório com antígenos extraídos do tumor do paciente. Essas células tratadas são então devolvidas ao paciente com o objetivo de desencadear uma poderosa resposta imune antitumoral.
Apesar dos avanços na identificação de antígenos cancerígenos adequados, estas vacinas muitas vezes não conseguem alcançar os resultados desejados. Fang, Kang e seus colegas, incluindo Esposito e o diretor do capítulo de Princeton, Joshua Rabinowitz, decidiram entender o porquê.
Como a produção de vacinas desencadeia a supressão imunológica
“Descobrimos que sob condições normalmente utilizadas para produzir vacinas contra DC, células dendríticas diferenciadas começam a expressar ALDH1a2, produzindo altos níveis de ácido retinóico”, disse Fang. “As vias de sinalização nuclear que ele ativa inibem a maturação das DC, reduzindo assim a capacidade dessas células de desencadear a imunidade antitumoral. Este mecanismo até então desconhecido pode contribuir para o desempenho amplamente abaixo do ideal das DCs e de outras vacinas contra o câncer, o que tem sido observado repetidamente em ensaios clínicos”.
O problema não para aí. O ácido retinóico liberado pelas células dendríticas também promove a formação de macrófagos menos eficazes no combate ao câncer. À medida que estes macrófagos se acumulam no lugar das DC funcionais, o impacto global das vacinas contra DC é ainda mais reduzido.
Restaurando a imunidade com novos medicamentos
Os investigadores demonstraram que o bloqueio da ALDH1a2 através da tecnologia genética ou KyA33 restaurou a maturação das células dendríticas e a sua capacidade de activar as defesas imunitárias. As vacinas DC geradas na presença de KyA33 geraram respostas imunes fortes e direcionadas em um modelo de melanoma em camundongos. Essas respostas atrasam o desenvolvimento do tumor e retardam a progressão do câncer.
Quando administrado diretamente a camundongos, o KyA33 também atuou como uma imunoterapia autônoma, reduzindo o crescimento do tumor ao estimular o sistema imunológico.
Resolvendo o Paradoxo do Câncer da Vitamina A
O desenvolvimento de inibidores direcionados a ALDH1a2 e ALDH1a3 representa uma grande conquista científica. Entre as doze vias clássicas de sinalização dos receptores nucleares, a via do ácido retinóico foi a primeira a ser descoberta e é também a única via que ainda não foi alvo de sucesso por medicamentos.
esse ciência O estudo detalha os métodos computacionais e experimentais utilizados para superar esse desafio. Com estes novos compostos, os investigadores conseguem finalmente explicar o paradoxo de longa data que envolve a vitamina A e o cancro.
Em experiências de laboratório, o ácido retinóico pode fazer com que as células cancerígenas parem de crescer ou morram, levando à crença de que a vitamina A tem propriedades anticancerígenas. No entanto, grandes ensaios clínicos e outras evidências sugerem que a ingestão elevada de vitamina A aumenta o risco de cancro (e doenças cardiovasculares) e aumenta a mortalidade. Altos níveis da enzima ALDH1A em tumores também estão associados a uma menor sobrevida em muitos tipos de câncer. Tentativas anteriores de separar a função da enzima ALDH1A da produção de ácido retinóico falharam em grande parte.
Como o câncer usa ácido retinóico
“Nosso estudo revela a base mecanicista deste paradoxo”, disse Esposito. “Mostrámos que a ALDH1a3 é sobre-expressa numa variedade de cancros, que produz ácido retinóico, mas as células cancerígenas perdem a sua capacidade de resposta à sinalização do receptor retinóide, evitando assim os seus potenciais efeitos antiproliferativos ou de diferenciação. Isto explica em parte o paradoxo dos efeitos da vitamina A no crescimento do cancro.”
Os investigadores também descobriram que o ácido retinóico afectava principalmente o ambiente imunitário que rodeia os tumores, e não as próprias células cancerígenas. Ao entrar no microambiente tumoral, o ácido retinóico suprime as respostas imunológicas, incluindo a atividade das células T que normalmente têm como alvo o câncer.
Para confirmar isto, a equipa mostrou que um inibidor ALDH1a3 poderia estimular um forte ataque imunitário contra tumores num modelo de ratinho, demonstrando o seu potencial como uma poderosa imunoterapia.
Encontrar novos tratamentos para o câncer e outras doenças
“Ao desenvolver candidatos a medicamentos que inibem de forma segura e específica a sinalização nuclear através da via do ácido retinóico, estamos abrindo caminho para novos tratamentos para o câncer”, disse Kang.
Desde então, Esposito e Kang formaram uma empresa de biotecnologia, Kayothera, para levar esses inibidores ALDH1A a testes clínicos. A empresa pretende desenvolver tratamentos para uma variedade de doenças afetadas pelo ácido retinóico, incluindo câncer, diabetes e doenças cardiovasculares.
Financiamento e apoio à investigação
esse imunologia natural A pesquisa foi apoiada pelo Ludwig Cancer Institute, pela Brewster Foundation, pela Susan G. Komen Foundation, pelo Metavivor Breast Cancer Research Center, pela Breast Cancer Research Foundation e pela American Cancer Society.
esse ciência A pesquisa foi apoiada pelo Ludwig Cancer Institute, pela New Jersey Health Foundation, pela Brewster Foundation, pela Susan Komen Foundation, pela Breast Cancer Research Foundation, pela American Cancer Society e pela National Science Foundation.
Kang Yibin é membro da filial de Princeton do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, professor de Biologia Molecular da Warner-Lambert/Parker-Davis na Universidade de Princeton e vice-diretor do Rutgers Cancer Institute de Nova Jersey.
