Uma nova terapia com anticorpos desenvolvida na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford mostra que pode preparar pacientes para transplantes de células-tronco sem a necessidade de quimioterapia ou radiação tóxica, de acordo com os resultados de um ensaio clínico de fase 1.
O estudo concentrou-se em pacientes com anemia de Fanconi, uma doença genética rara que torna os transplantes tradicionais de células-tronco extremamente perigosos. Os pesquisadores acreditam que a mesma abordagem poderia ser usada para pessoas com outras doenças genéticas que necessitam de transplantes.
“Conseguimos tratar esses pacientes muito vulneráveis com um regime de tratamento novo e inovador que nos permitiu reduzir a toxicidade do regime de transplante de células-tronco”, disse a Dra. Agnieszka Czechowicz, professora assistente de pediatria e co-autora sênior do estudo. “Especificamente, podemos eliminar o uso de radiação e de uma quimioterapia genotóxica chamada busulfan e obter excelentes resultados”.
O julgamento foi publicado em medicina naturalusaram o anticorpo em combinação com outros medicamentos para realizar transplantes com sucesso em três crianças com anemia de Fanconi. Todos os três pacientes já foram acompanhados há dois anos e estão bem.
“Sem um transplante oportuno, os corpos dos pacientes com anemia de Fanconi eventualmente não conseguem produzir sangue, então eles morrem de sangramento ou infecção”, explicou o coautor Rajni Agarwal, MD, professor de transplante pediátrico de células-tronco. “A razão pela qual estou tão entusiasmado com este ensaio é que é uma nova forma de ajudar estes pacientes muito vulneráveis”.
Anticorpos substituem radiação e quimioterapia
Antes de um transplante de células-tronco, no qual a medula óssea não saudável é substituída pela de um doador saudável, os médicos devem eliminar as células-tronco do próprio sangue do paciente. Normalmente, isso envolve radiação ou quimioterapia. Contudo, neste estudo, os pacientes receberam anticorpos contra CD117, uma proteína encontrada nas células-tronco do sangue.
O anticorpo, denominado briquilimabe, pode remover essas células com segurança, sem os efeitos colaterais prejudiciais dos tratamentos de condicionamento tradicionais.
Este novo sucesso baseia-se em décadas de investigação na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford para tornar os transplantes de células estaminais mais seguros e mais amplamente disponíveis.
Czechowicz começou a estudar células-tronco hematopoiéticas em 2004 como estudante de graduação, trabalhando com Irving Weissman, MD, então diretor do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa de Stanford. A sua investigação anterior mostrou que o bloqueio do CD117 com um anticorpo poderia eliminar células estaminais em ratos sem o uso de radiação ou quimioterapia. Posteriormente, colaboraram com outros cientistas de Stanford para identificar uma versão adequada para uso clínico em humanos, levando ao ensaio mais recente.
Resolvendo problemas de correspondência de doadores
O ensaio clínico também aborda outro grande obstáculo aos transplantes de células estaminais: a falta de dadores perfeitamente compatíveis. No passado, até 40% dos pacientes não puderam receber um transplante porque não foi encontrado um doador compatível.
Para flexibilizar o procedimento, os pesquisadores modificaram a medula óssea do doador antes do transplante. Eles enriqueceram as células CD34+ (as células-tronco formadoras de sangue do doador) enquanto esgotavam as células imunológicas chamadas células T alfa/beta, o que pode levar a uma complicação perigosa chamada doença do enxerto contra o hospedeiro. Lançada por Alice Bertaina, MD, esta abordagem permite transplantes seguros de doadores meio compatíveis, incluindo os pais.
“Estamos expandindo agressivamente os doadores para transplantes de células-tronco para que todos os pacientes que precisam de um transplante possam obtê-lo”, disse Agarwal.
A recuperação de uma criança: a história de Ryder
O primeiro paciente a receber tratamento foi Ryder Baker, um menino de 11 anos de Seguin, Texas. Ele recebeu um transplante no início de 2022 no Hospital Infantil Lucile Packard da Universidade de Stanford.
Hoje, Ryder está prosperando. “Ele estava tão cansado que não tinha energia. Agora é completamente diferente”, disse sua mãe, Andrea Reilly. Ela acrescentou que a anemia de Fanconi de seu filho “não o desacelera como acontecia antes”.
Agora cheio de energia, Ryder concluiu recentemente a quinta série, começou a praticar esportes e até ganhou o prêmio de “Jogador Estrela em Ascensão” do time de futebol da escola.
Espero que mais pacientes
Os pesquisadores esperam que Ryder seja a primeira de muitas crianças a se beneficiar. “Os transplantes de medula óssea ou de células estaminais são mais frequentemente utilizados para cancros do sangue, onde a medula óssea está cheia de células malignas e o paciente não tem outras opções”, disse Czechovich. “Mas à medida que tornamos estes transplantes melhores e mais seguros, podemos expandi-los para mais pacientes, incluindo aqueles com muitas doenças diferentes”.
Compreendendo a anemia de Fanconi
A anemia de Fanconi afeta a capacidade do corpo de reparar danos no DNA e interrompe a produção de células sanguíneas importantes, como glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas. As crianças com esta doença muitas vezes apresentam fadiga, crescimento deficiente, infecções frequentes e hematomas ou sangramentos excessivos.
Aos 12 anos, cerca de 80% desenvolverão insuficiência progressiva da medula óssea, que pode ser fatal se não for tratada. O problema é que, embora um transplante de células estaminais possa prevenir esta falha, a quimioterapia ou radioterapia preparatória habitual pode levar a complicações graves e até ao cancro.
“Atualmente, quase todos estes pacientes desenvolverão cancros secundários aos 40 anos”, disse Czechowicz. A equipe espera que sua nova abordagem baseada em anticorpos possa reduzir significativamente esse risco.
Resultados promissores para pacientes em estágio inicial
Todos os três participantes do estudo tinham menos de 10 anos de idade e apresentavam diferentes variantes do gene da anemia de Fanconi. Cada pessoa recebeu uma dose de anticorpos intravenosos 12 dias antes do transplante, seguida de medicamentos imunossupressores padrão, mas sem busulfan ou radioterapia.
As células-tronco doadas vêm dos pais e são cuidadosamente processadas para remover células imunológicas prejudiciais. Em duas semanas, as novas células-tronco criaram raízes na medula óssea do paciente. Ninguém sofreu rejeição do transplante e, um mês após o transplante, as células do doador substituíram quase completamente as suas próprias células.
O objetivo inicial da equipe era ter apenas 1% das células do doador presentes. Dois anos depois, todas as três crianças alcançaram quase 100% de quimerismo nas células do doador.
“Ficamos surpresos com o quão bem funcionou”, disse Czechovich. “Estamos otimistas de que chegaremos aqui, mas nunca se sabe quando poderá tentar uma nova opção de tratamento”.
vida após o transplante
Mesmo com opções mais seguras, os requisitos de transplante continuam elevados. Ryder passou mais de um mês no hospital, sentindo fadiga temporária, náuseas e queda de cabelo.
“É de partir o coração vê-lo passar por algo assim – prefiro passar por isso do que deixar meus filhos passarem por isso”, disse Riley. “Meu coração se parte por ele, mas agora ele não precisa mais.”
Depois de se recuperar, Ryder ficou mais alto, ganhou peso e parou de ficar doente com tanta frequência. “No passado, quando ele ficou doente, foi um grande sucesso e eu realmente não precisava mais me preocupar com isso”, disse Riley.
Ela também disse ao filho que sua experiência como um dos primeiros pacientes ajudaria outras pessoas. “Acho que ele também estava muito orgulhoso disso”, disse ela.
Próximos passos para a pesquisa de Stanford
Depois de usar métodos tradicionais por mais de 30 anos, Agarwal disse estar entusiasmada em oferecer às famílias esta nova opção menos tóxica. “Quando aconselho as famílias, os seus olhos começam a brilhar porque pensam: ‘Bem, podemos evitar a toxicidade da radiação e da quimioterapia'”, disse ela.
A equipe de Stanford está atualmente conduzindo um ensaio clínico de Fase 2 em mais crianças com anemia de Fanconi. Eles também planejam explorar se a abordagem com anticorpos poderia ajudar pacientes com outras doenças raras de insuficiência da medula óssea, como a anemia Diamond-Blackfan.
Embora a maioria dos pacientes com cancro ainda necessite de alguma quimioterapia ou radiação para eliminar as células cancerígenas, os investigadores também estão a estudar se o anticorpo poderá beneficiar pacientes com cancro mais velhos que não toleram o condicionamento tradicional.
“Essas pessoas tendem a estar em desvantagem”, disse Agarwal. “Isso pode nos dar uma maneira de tornar o tratamento menos intensivo para que eles possam potencialmente conseguir um transplante”.
A equipe também está desenvolvendo tratamentos baseados em anticorpos de próxima geração para refinar e melhorar ainda mais os resultados da anemia de Fanconi e doenças semelhantes.
Colaboração e suporte
Além de Czechowicz, Agarwal e Bertaina, co-autor sênior Matthew Porteus, MD, PhD, e pesquisadores da Universidade da Califórnia, São Francisco; Escola de Medicina Kaiser Permanente Bernard J. Tyson; Hospital de Pesquisa Infantil St. Centro de Câncer Memorial Sloan Kettering; e Jasper Therapeutics Inc. contribuíram para o estudo.
A pesquisa foi financiada por um doador anônimo, o Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia e a Fanconi Cancer Foundation. A Jasper Therapeutics forneceu o anticorpo briquilimab e o Stanford Clinical Trials Program apoiou o estudo.
