Doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e doença de Huntington ocorrem quando os neurônios degeneram gradualmente e morrem. A perda progressiva de células cerebrais pode levar a sintomas graves, incluindo perda de memória, comprometimento cognitivo e dificuldade de movimentação. Com o tempo, estas condições podem reduzir significativamente a qualidade de vida e muitas vezes deixam os pacientes dependentes de cuidados contínuos. Os medicamentos actuais podem ajudar a aliviar os sintomas, mas não podem parar ou reverter a doença subjacente, realçando a necessidade urgente de novos tratamentos. Uma estratégia promissora centra-se na estimulação da diferenciação neuronal, o processo de formação de novos neurónios que podem substituir neurónios perdidos e potencialmente retardar ou neutralizar a neurodegeneração.
A vitamina K é um nutriente solúvel em gordura conhecido pelo seu papel na coagulação do sangue e na saúde óssea, e recentemente atraiu a atenção pelos seus efeitos no desenvolvimento e proteção das células cerebrais. No entanto, as formas naturais de vitamina K, como a menaquinona 4 (MK-4), podem não ser suficientemente eficazes para utilização em terapias regenerativas que visam doenças neurodegenerativas.
Em um estudo inovador publicado em Neurociência Química ACSPesquisadores do Departamento de Biociências e Engenharia do Instituto de Tecnologia Shibaura, no Japão, liderados pelo Professor Associado Yoshihisa Hirota e pelo Professor Yoshitomo Suhara, criaram e testaram novos análogos da vitamina K com efeitos neuroativos mais fortes. A equipe de pesquisa também descobriu um mecanismo único pelo qual a vitamina K promove a diferenciação neuronal.
Hirota observou: “Os análogos da vitamina K recém-sintetizados são aproximadamente três vezes mais potentes que a vitamina K natural na indução de células progenitoras neurais a se diferenciarem em neurônios. Como a perda neuronal é uma marca registrada de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, esses análogos poderiam servir como agentes regenerativos, ajudando a repor os neurônios perdidos e a restaurar a função cerebral”. “
Para aumentar o impacto biológico da vitamina K, a equipe produziu 12 homólogos mistos de vitamina K, ligando o ácido retinóico (um metabólito ativo da vitamina A que promove a diferenciação neuronal), grupos de ácido carboxílico ou cadeias laterais de éster metílico. Eles então avaliaram a eficácia de cada composto na promoção da diferenciação neuronal.
A vitamina K e o ácido retinóico afetam a transcrição genética através do receptor esteróide e xenobiótico (SXR) e do receptor de ácido retinóico (RAR), respectivamente. Os pesquisadores mediram a atividade de SXR e RAR em células progenitoras neurais de camundongos tratadas com os compostos recentemente desenvolvidos e descobriram que os híbridos retiveram as funções biológicas de ambas as moléculas parentais. Eles também mediram a expressão da proteína 2 associada aos microtúbulos (Map2), um marcador de crescimento neuronal, para rastrear a diferenciação celular. Um composto que combina ácido retinóico com uma cadeia lateral de éster metílico aumentou três vezes a diferenciação neuronal em comparação com os controles e mostrou atividade significativamente maior do que a vitamina K natural. Esta versão aprimorada é designada como Novo Análogo de Vitamina K (Novel VK).
Para entender melhor como a vitamina K protege os neurônios, a equipe comparou os padrões de expressão gênica em células-tronco neurais tratadas com MK-4, que promove a diferenciação neuronal, com aquelas tratadas com compostos que inibem o MK-4. A análise do transcriptoma mostrou que a diferenciação neuronal induzida pela vitamina K é mediada por receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) através de processos epigenéticos e transcricionais a jusante. Os efeitos do MK-4 estão especificamente relacionados ao mGluR1. Pesquisas anteriores mostraram que o mGluR1 desempenha um papel fundamental na comunicação sináptica, e que camundongos sem esse receptor apresentam danos locomotores e sinápticos semelhantes às doenças neurodegenerativas.
Os pesquisadores conduziram estudos mais aprofundados de modelagem estrutural e de acoplamento molecular para elucidar se os homólogos da vitamina K interagem com o mGluR1. Na verdade, a sua análise revelou uma afinidade de ligação mais forte entre o Novel VK e o mGluR1. Finalmente, os pesquisadores examinaram a absorção celular do Novel VK e sua conversão em MK-4 bioativo em células e camundongos. Eles notaram um aumento significativo dependente da concentração na concentração intracelular de MK-4. Além disso, o Novel VK é mais facilmente convertido em MK-4 do que a vitamina K natural. ao vivo Experimentos em camundongos indicam que o Novel VK exibe perfis farmacocinéticos estáveis, é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e atinge concentrações mais altas de MK-4 no cérebro em comparação aos controles.
No geral, este estudo revela o mecanismo pelo qual a vitamina K e seus análogos estruturais exercem efeitos neuroprotetores, abrindo caminho para o desenvolvimento de novos medicamentos terapêuticos capazes de retardar ou reverter doenças neurodegenerativas.
Resumindo as implicações de longo prazo de seu trabalho, o Dr. Hirota disse: “Nossa pesquisa fornece uma abordagem potencialmente inovadora para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Um medicamento derivado da vitamina K que pudesse retardar a progressão da doença de Alzheimer ou melhorar seus sintomas não apenas melhoraria a qualidade de vida dos pacientes e suas famílias, mas também reduziria significativamente os crescentes gastos com saúde e a carga social dos cuidados de longo prazo”.
Esperamos que a sua investigação se traduza em tratamentos clinicamente significativos para pacientes com doenças neurológicas.
Informações de financiamento
Este estudo foi apoiado em parte por uma bolsa de pesquisa da Mishima Kaiun Memorial Foundation e da Suzuken Memorial Foundation, da Kose Beauty Research Foundation, da Koyanagi Foundation, do Toyo Institute of Food Technology, do Scientific Research Promotion Fund e da Takahashi Industrial Economic Research Foundation. Esta pesquisa foi apoiada em parte pelo Fundo para a Promoção de Pesquisa Conjunta Internacional (A) (número de concessão 18KK0455) e o Subsídio para Pesquisa Científica (C) (números de subvenção 20K05754 e 18K11056, 21K11709 e 24K14656), e o Fundo de Assistência a Cientistas em Início de Carreira (número de concessão). 23K14091) da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência (JSPS).
