Alterações genéticas nos genes são uma das principais causas da formação de tumores, também conhecida como tumorigênese. Além das alterações genéticas, as alterações epigenéticas, alterações não genéticas reversíveis, também desempenham um papel importante na tumorigênese e na progressão da doença. Como as alterações epigenéticas podem induzir e reverter a tumorigênese, compreender a reprogramação celular epigenética que ocorre em vários tipos de câncer, seu papel na progressão da doença e explorar seu potencial para aplicação na terapia do câncer é fundamental para a pesquisa do câncer.
Um artigo de revisão abrangente publicado nesta revista pelo Dr. Jungsun Kim, Departamento de Genética Molecular e Médica, Oregon Health & Science University School of Medicine, Portland, EUA pesquisa com células-tronco, Ênfase na história e progresso da reprogramação celular em células cancerígenas. A Dra. Kim também chama a atenção para as mudanças epigenéticas durante a tumorigênese e compartilha suas idéias sobre como o estudo dessas mudanças pode nos ajudar a reprogramar as células cancerígenas.
A tese do Dr. Kim foi a primeira a demonstrar evidências de reversibilidade do câncer em células embrionárias de mamíferos através de injeção de blastocistos, fusão celular e experimentos de transferência nuclear. Estas experiências históricas demonstraram que as células oócitos/embrionárias podem redefinir as modificações epigenéticas acumuladas e controlar a proliferação de células cancerígenas até à fase de blastocisto. Utilizando células humanas em modelos de camundongos, também foi determinado que as alterações epigenéticas podem ser reativadas de maneira específica da linhagem celular em estágios posteriores do desenvolvimento embrionário, particularmente durante a diferenciação celular. Esses estudos abrem caminho para investigações adicionais sobre o potencial das células para remodelar a progressão do câncer.
Além das células embrionárias, as células somáticas também podem ser reprogramadas indutivelmente em células-tronco pluripotentes (iPSCs) através de um conjunto de fatores de transcrição pioneiros (TFs), por ex. OCT4, SOX2, KLF4 e MYC Pode controlar a expressão de vários genes nas células. Modelos de vários tipos de câncer humanos foram gerados usando iPSCs. A modelagem do câncer humano usando a reprogramação mediada por TF de linhas celulares de câncer humano demonstrou o potencial do uso da reprogramação para estudar a resistência ou a resposta a terapias contra o câncer que são afetadas pelo estado celular. A reprogramação celular mediada por TF em linhas celulares de cancro humano também identificou outras alterações epigenéticas relacionadas com o cancro, responsáveis pelo controlo da expressão genética. Embora as alterações epigenéticas possam ser redefinidas na diferenciação de células programadas e na supressão da malignidade, certas alterações epigenéticas ocorrem apenas nos estágios iniciais do adenocarcinoma ductal pancreático. Dr. Kim aproveitou o potencial da reprogramação celular e forneceu um modelo de célula humana para estudá-lo.
A reprogramação bem-sucedida de células somáticas normais utilizando fatores de transcrição envolve um grande número de alterações moleculares. superexpressão OCT4, SOX2, KLF4 e MYC Fatores de transcrição induzem remodelação altamente dinâmica da cromatina, levando à expressão de genes silenciados em fibroblastos. “Essa dinâmica da cromatina se traduz em diferentes fenótipos nos estágios iniciais e finais, e pode seguir diferentes caminhos através de estados transitórios durante a reprogramação intermediária”, disse o Dr. Kim à Science Select. Estudos adicionais para compreender a natureza destas alterações de cor demonstraram que as alterações epigenéticas mediadas por OSKM são semelhantes às observadas durante o desenvolvimento do cancro. Em vários tipos de câncer, importantes fatores de transcrição são desregulados, levando a alterações epigenéticas. Embora as alterações de cor causadas pela reprogramação celular sejam semelhantes às observadas nas células cancerígenas, as células pluripotentes têm uma paisagem epigenética diferente e oposta à do epigenoma do cancro. Isto cria a excitante possibilidade de usar a reprogramação celular para modular epigenomas aberrantes do câncer.
Uma extensa revisão concluiu que um ambiente pluripotente pode dominar os fenótipos do câncer, sugerindo que os oncogenes podem ser reativados durante a organogênese. A capacidade de reprogramar células cancerígenas para a pluripotência e reverter para o seu estágio original fornece um excelente modelo para a compreensão das modificações epigenéticas durante a progressão da doença.
“O maior obstáculo à reprogramação do câncer decorre principalmente do fato de que os tumores são altamente heterogêneos, mas apenas uma pequena fração das células é reprogramada”, disse o Dr. Kim. Os tumores sólidos são compostos por células cancerosas e células não cancerosas, que apresentam diferentes capacidades de reprogramação celular. As células cancerígenas também se reprogramam com menos eficiência. Algumas alterações epigenéticas persistem nas células cancerosas, enquanto as mutações genéticas tornam as células resistentes à reprogramação, impedindo-as de serem completamente reprogramadas.
Dr. Kim enfatizou que uma investigação mais aprofundada da reprogramação celular de células cancerígenas para compreender as mudanças epigenéticas dinâmicas durante a tumorigênese é fundamental para compreender melhor o início, a progressão e o tratamento da doença.
Referências de periódicos e principais fontes de imagens:
Jin, Zhengsun. “Reprogramação celular para modelar e estudar alterações epigenéticas no câncer.” pesquisa com células-tronco (2020):102062. faça: doi.org/10.1016/j.scr.2020.102062
Sobre o autor
Dr. Kim Jung-sun, Ph.D.
Professor Assistente
Jungsun Kim é professor assistente de genética molecular e médica no Knight Cancer Institute e no Centro de Pesquisa Avançada em Detecção Precoce do Câncer na Oregon Health & Science University School of Medicine. Ela recebeu seu bacharelado e doutorado. em Bioquímica pela Universidade de Hanyang, Coreia do Sul, sob a supervisão do Dr. IL-Yup Chung, e concluiu pesquisa de pós-doutorado na Universidade da Pensilvânia, sob a supervisão do Dr.
Seu laboratório estuda os mecanismos moleculares de reprogramação e programação de células cancerígenas.
