A quimioterapia é conhecida por danificar o revestimento do intestino. Embora este efeito seja frequentemente visto como um problema local, as suas consequências estendem-se para além do trato digestivo. Quando o revestimento intestinal é lesionado, a disponibilidade de nutrientes no intestino muda, forçando as bactérias residentes a adaptarem-se ao seu novo ambiente.
Os pesquisadores descobriram que os danos ao revestimento intestinal causados pela quimioterapia alteram a forma como as bactérias intestinais obtêm nutrientes. Como resultado, a composição e o comportamento da microbiota mudam. Uma mudança importante é o aumento da produção de ácido indol-3-propiônico (IPA), um composto microbiano derivado do aminoácido triptofano.
Sinais microbianos com efeitos sistêmicos
IPA não se limita ao intestino. Em vez disso, atua como um sinal que viaja pelo corpo até a medula óssea, onde as células imunológicas são produzidas. Níveis mais elevados de IPA alteram esse processo, alterando a mielopoiese e reduzindo a produção de monócitos imunossupressores. Esses monócitos geralmente ajudam as células cancerígenas a escapar das defesas imunológicas e a apoiar o crescimento de metástases.
Ludivine Bersier, primeira autora do estudo, disse: “Ficamos surpresos que os efeitos colaterais que geralmente são considerados danos colaterais da quimioterapia possam desencadear uma resposta sistêmica tão estruturada. Ao remodelar o microbioma intestinal, a quimioterapia desencadeia uma cascata de eventos que reconfigura a imunidade e torna o corpo menos suscetível a metástases”.
Esta mudança na produção de células imunitárias aumenta a actividade das células T e altera a forma como as células imunitárias interagem na área onde o cancro se espalhou. O impacto no fígado é particularmente pronunciado. Nos modelos pré-clínicos, estas alterações criam condições que resistem ao crescimento metastático.
Evidências de pacientes com câncer
Os resultados dos estudos laboratoriais são apoiados pelos dados do paciente. A relevância clínica foi demonstrada utilizando dados recolhidos em colaboração com o Dr. Thibaud Koessler (Hospital Universitário de Genebra, HUG). Entre os pacientes com câncer colorretal, aqueles com níveis mais elevados de IPA no sangue após a quimioterapia apresentaram níveis mais baixos de monócitos. Esta assinatura imunológica está associada a melhores resultados de sobrevivência.
“Este trabalho mostra que os efeitos da quimioterapia se estendem muito além do próprio tumor. Ao revelar o eixo funcional que conecta o intestino, a medula óssea e os locais metastáticos, destacamos mecanismos sistêmicos que podem ser usados para limitar de forma duradoura a progressão metastática”, disse Tatiana Petrova, autora correspondente do estudo.
Efeitos imunológicos a longo prazo e potencial futuro
A pesquisa foi apoiada por diversas organizações, incluindo a Swiss National Science Foundation e a Swiss Cancer Alliance. O financiamento conjunto da Fundação ISREC promove uma estreita colaboração entre a investigação clínica e básica, liderada pela Professora Tatiana Petrova da Unil e pelo Dr. Thibaud Koessler dos HUG. A equipe propõe que a quimioterapia pode criar uma “memória” biológica impulsionada por metabólitos produzidos por micróbios intestinais que continuam a suprimir o crescimento metastático ao longo do tempo.
Tomados em conjunto, estes resultados sugerem um eixo de metástase intestinal-medula óssea-fígado anteriormente subestimado. Esta via ajuda a explicar como a quimioterapia tem efeitos duradouros em todo o corpo e sugere novas formas de utilizar metabolitos derivados da microbiota como estratégias de apoio para limitar a propagação do cancro.
