Os cistos epidermóides intracranianos são tumores cerebrais extremamente raros que, embora de crescimento lento, podem causar sérios problemas porque aderem a partes importantes do cérebro. Liderados por Carolina Parada, MD, e Manuel Ferreira, Jr., MD, pesquisadores do Departamento de Neurocirurgia do Centro Médico da Universidade de Washington examinaram esses tumores para descobrir suas causas genéticas subjacentes e encontrar novas possibilidades de tratamento. O seu trabalho inovador, publicado na revista Cancer, destaca descobertas importantes sobre como estes tumores se desenvolvem e se comportam.
A equipe usou um método de ponta chamado sequenciamento do exoma completo, que se concentra na decodificação das partes do DNA responsáveis pela produção de proteínas, para estudar a composição genética dos cistos epidermóides intracranianos. “Os cistos epidermóides não foram muito estudados porque são muito raros. Portanto, a cirurgia continua sendo a opção de tratamento mais eficaz. Quando o cisto está localizado perto de estruturas cerebrais críticas, a cirurgia se torna complicada e pode não ser viável em alguns casos. Embora esses cistos normalmente cresçam lentamente, há um risco de transformação maligna ao longo do tempo. Infelizmente, atualmente não existem tratamentos médicos eficazes para esses pacientes”, explicou o Dr. “Ao alavancar tecnologias genéticas avançadas, podemos identificar as mutações e vias biológicas que contribuem para a malignidade destes tumores, permitindo-nos potencialmente direcioná-los e bloqueá-los com medicamentos existentes”, observou o Dr. Manuel Ferreira.
A sua investigação descobriu uma série de alterações genéticas, incluindo mutações específicas relacionadas com o sistema imunitário e o material que rodeia as células, chamado matriz extracelular, que desempenha um papel importante nas interacções celulares e permite que as células desempenhem as suas funções biológicas. “A genética dos cistos epidermóides era anteriormente desconhecida. Esses resultados são emocionantes porque apoiam a existência de mecanismos favoráveis ao tumor que manipulam o sistema imunológico para evitar a detecção pelo sistema imunológico do corpo e promover a progressão do tumor”, explica a Dra. Carolina Parada.
Outra descoberta importante foi a descoberta de mutações em dois genes principais, NOTCH2 e USP8. Esses genes desempenham papéis na sinalização celular e na regulação de proteínas, e suas mutações são conhecidas por promoverem a proliferação celular e a evasão imunológica em outras doenças malignas. Curiosamente, as mutações nestes genes afetaram a maioria dos casos no estudo. “A identificação de mutações recorrentes em NOTCH2 e USP8 fornece informações valiosas sobre cistos epidermóides intracranianos; o cenário genético desses tumores não foi explorado anteriormente e essas mutações são comumente alteradas e caracterizadas em tumores bem estudados”, explicou o Dr.
Estudos também mostraram que os tumores estão associados à desregulação das principais cascatas nas vias da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), da proteína quinase B (AKT) e do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Dr. Ferreira observou: “PI3K-AKT-mTOR é um fator bem estabelecido de câncer. Os inibidores direcionados a essa via são aprovados pela FDA e têm proporcionado benefícios significativos aos pacientes oncológicos”.
Outro aspecto importante do estudo centrou-se nas relações entre alvos que mudam frequentemente. NOTCH2, USP8 e PI3K-AKT-mTOR também estão fortemente associados às respostas imunológicas na pesquisa do câncer, apoiando a ideia de que a evasão do sistema imunológico pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento de cistos epidermóides intracranianos. “A interferência entre todas essas alterações genéticas sugere que esses cistos cerebrais podem escapar do sistema imunológico, permitindo-lhes crescer e progredir, abrindo a porta para a exploração de tratamentos que poderiam ajudar o sistema imunológico a reconhecer e atacar adequadamente esses tumores”, observou o Dr.
Os investigadores também destacam o potencial de utilização de medicamentos existentes de novas formas para combater estas mutações genéticas. Por exemplo, medicamentos que bloqueiam a via de sinalização NOTCH2, um sistema de comunicação molecular entre células que tem sido utilizado para tratar alguns tipos de cancro, poderiam ser utilizados para tratar estes cistos cerebrais. Da mesma forma, os medicamentos direcionados à via PI3K-AKT-mTOR podem fornecer outra opção de tratamento. A imunoterapia pode ser promissora para cistos epidermóides intracranianos porque pode ajudar o sistema imunológico do paciente a combater o tumor, ao mesmo tempo que inibe a capacidade do tumor de escapar do sistema imunológico. “
Dr. Parada enfatizou a importância destas descobertas: “Ao compreender as alterações genéticas e os mecanismos que impulsionam estes tumores cerebrais, podemos trabalhar para desenvolver tratamentos além da cirurgia, que é uma opção eficaz, mas não viável em todos os casos”.
Esta investigação marca um avanço significativo e estabelece as bases para uma compreensão mais profunda dos mecanismos por trás destes tumores raros, abrindo caminho para o desenvolvimento de tratamentos adicionais.
Referência do diário
Condaboyna, S.; Parrish, O.; Parada, Califórnia; Ferreira, M., Jr. “Sequenciamento completo do exoma de cistos epidermóides intracranianos revela mecanismos relacionados ao sistema imunológico e alvos potenciais.” Câncer, 2024. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers16203487
Sobre o autor
Dra. Carolina ParadaMS, PhD, é professor assistente na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington e membro do Fred Hutchinson Cancer Center. Sua pesquisa está na interseção da biomedicina e da ciência da computação, e ela aplica abordagens multiômicas em espécimes cirúrgicos humanos. Ao integrar múltiplas camadas moleculares da doença, ela pretende descobrir mecanismos subjacentes e identificar alvos acionáveis com valor clínico. Parada também aplica algoritmos avançados e técnicas de aprendizado de máquina para prever a resposta ao tratamento e avançar no tratamento de cânceres raros. Através destes esforços, ela procura acelerar a implementação da medicina de precisão na prática clínica.
Manoel FerreiraM.D., Ph.D., é chefe de neurocirurgia da Escola de Medicina da Universidade de Washington, codiretor do Alvord Brain Tumor Center da Escola de Medicina da Universidade de Washington, chefe da base do crânio e neurocirurgia minimamente invasiva e diretor cirúrgico do programa multidisciplinar de hipófise. Ele também é professor e vice-presidente de neurocirurgia e ocupa as cadeiras Chap and Eve Alvord e Elias Alvord em Neuro-Oncologia.
A Dra. Ferreira formou-se em medicina pela Universidade de Georgetown. Ele é certificado em neurocirurgia e possui treinamento no tratamento de tumores complexos do cérebro e da base do crânio. Sua experiência clínica inclui tratamento multimodal de tumores da base do crânio, cérebro e medula espinhal. Seu laboratório utiliza espécimes cirúrgicos humanos e multiômicas para estudar resistência terapêutica e sensibilidade em tumores e lesões vasculares.
