A doença de Alzheimer muitas vezes transforma os padrões diários de uma pessoa no caos. Dificuldade para dormir durante a noite, reviravoltas e cochilos frequentes durante o dia são sinais de alerta precoce comuns. Nos estágios posteriores, os pacientes geralmente experimentam o “pôr do sol”, um período de maior confusão e inquietação que geralmente ocorre no final do dia. Estes padrões sugerem uma estreita relação entre a progressão da doença de Alzheimer e o sistema circadiano (o relógio biológico interno que regula o sono, a vigília e outros ciclos biológicos diários). Até recentemente, porém, os cientistas não compreendiam completamente a profundidade desta ligação.
Uma equipe de pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, mostrou agora, em um modelo de camundongo, que a doença de Alzheimer perturba os ritmos circadianos em células cerebrais específicas. Essa interferência muda como e quando centenas de genes são ativados e desativados, alterando processos-chave que ajudam o cérebro a funcionar adequadamente.
Suas descobertas foram publicadas em 23 de outubro Neurociência da Naturezasugerindo que restaurar ou estabilizar estes ritmos internos poderia abrir novas formas de tratar a doença de Alzheimer.
“Existem 82 genes associados ao risco da doença de Alzheimer e descobrimos que os ritmos circadianos controlam a atividade em cerca de metade deles”, disse o Dr. Erik S. Musiek, professor de neurologia da Escola de Medicina da Universidade de Washington, que liderou o estudo. Em camundongos projetados para imitar a doença, esses genes não seguiram mais os padrões diários habituais. “Saber que muitos genes da doença de Alzheimer são regulados por ritmos circadianos nos dá a oportunidade de encontrar formas de identificar tratamentos para manipulá-los e prevenir a progressão da doença”.
O fardo da interrupção do sono
Musiek, codiretor do Centro de Ritmos Biológicos e Sono (COBRAS) da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington, especializado em envelhecimento e demência, observou que os distúrbios do sono são um dos problemas mais comuns relatados pelos cuidadores de pacientes com Alzheimer. Sua pesquisa anterior mostrou que as mudanças no sono começam anos antes da perda de memória se tornar aparente. Além de cansar pacientes e cuidadores, essas interrupções criam estresse que pode acelerar a progressão da doença.
Para quebrar o ciclo, disse ele, é preciso primeiro identificar onde ele começa. O sistema circadiano do corpo regula aproximadamente 20% dos genes do genoma humano, coordenando processos importantes como digestão, resposta imunológica e ciclos de sono-vigília.
Em pesquisas anteriores, Musiek descobriu que uma proteína chamada YKL-40, que flutua naturalmente ao longo do dia, ajuda a controlar os níveis normais de amiloide no cérebro. O excesso de YKL-40 tem sido associado ao risco da doença de Alzheimer em humanos, desencadeando o acúmulo de amiloide, uma proteína pegajosa que forma placas, uma das características da doença.
O impacto da amiloide nos mecanismos de temporização cerebral
Como os sintomas de Alzheimer seguem padrões repetidos diariamente, a equipe suspeitou que mais proteínas e genes regulados pelo ciclo circadiano poderiam estar envolvidos. No novo estudo, eles examinaram a atividade genética nos cérebros de camundongos que desenvolveram acúmulo de amiloide, bem como nos cérebros de camundongos jovens saudáveis e camundongos mais velhos sem placas. As amostras foram coletadas a cada duas horas durante as 24 horas para rastrear mudanças na expressão gênica durante o ciclo circadiano.
Os investigadores descobriram que os depósitos amilóides perturbam os ritmos normais de centenas de genes em dois tipos principais de células cerebrais: microglia e astrócitos. A microglia atua como células imunológicas do cérebro, eliminando resíduos e substâncias nocivas, enquanto os astrócitos ajudam os neurônios a se comunicarem e a manterem funções saudáveis. Muitos dos genes afetados são normalmente responsáveis pela capacidade da micróglia de eliminar resíduos, incluindo a amiloide.
Embora os genes não se desliguem completamente, a sua ordem e tempo habituais ficam confusos, enfraquecendo o sistema coordenado do cérebro para eliminar toxinas.
Novos ritmos e tratamentos potenciais
O estudo também mostrou que as placas amilóides parecem criar novos padrões rítmicos em genes que normalmente não seguem os ciclos diários. Muitos desses genes estão relacionados à inflamação ou à resposta do cérebro ao estresse e ao desequilíbrio.
Estas descobertas sugerem que as terapias destinadas a ajustar os ritmos circadianos da micróglia e dos astrócitos poderiam apoiar uma atividade cerebral mais saudável, disse Musiek.
“Ainda temos muito que aprender, mas a chave é tentar manipular o relógio de alguma forma para torná-lo mais forte, mais fraco ou desligá-lo em certos tipos de células”, disse ele. “Em última análise, esperamos compreender como otimizar o sistema circadiano para prevenir o acúmulo de amiloide e outros aspectos da doença de Alzheimer”.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (R01AG054517, T32AG058518), pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (R01NS102272) e pelos Institutos Nacionais de Saúde (R00AG061231). Os autores observam que o conteúdo reflete as suas conclusões e não representa necessariamente as opiniões oficiais do NIH.
