A doença de Alzheimer é conhecida por ter um dos efeitos mais devastadores. Danifica continuamente as células cerebrais e as conexões entre elas, destruindo as redes neurais que nos permitem armazenar e recuperar memórias.
O que é menos certo é como a destruição começou. Uma explicação importante centra-se na beta-amiloide, um fragmento de proteína que pode acumular-se no cérebro e danificar os neurónios. Mas os cientistas também associaram a doença de Alzheimer a muitos outros factores, incluindo a proteína tau, lisossomas, inflamação crónica, células imunitárias chamadas microglia e outros processos biológicos.
Possíveis ligações entre as duas teorias principais
Os investigadores acreditam agora que podem ter encontrado uma forma de ligar duas das ideias mais importantes sobre como a doença de Alzheimer se desenvolve. Num estudo publicado em Anais da Academia Nacional de CiênciasOs cientistas relatam novas evidências de que a beta amilóide e a inflamação podem agir através das mesmas vias moleculares. Ambos parecem se concentrar em um receptor específico que sinaliza aos neurônios quando eliminar as sinapses, os pontos de contato que permitem a comunicação das células cerebrais.
O estudo foi liderado por Carla Shatz, professora da Faculdade da Família Sapp, afiliada ao Wu Tsai Neuroscience Institute, e pela primeira autora Barbara Brott, uma cientista pesquisadora do laboratório Shatz. Este trabalho foi apoiado em parte pelo Prêmio Catalyst da Knight Brain Resilience Initiative, que se concentra em reexaminar a biologia básica por trás de doenças neurodegenerativas, como o Alzheimer.
O papel dos receptores de poda sináptica
A maior parte do estudo baseou-se em trabalhos anteriores envolvendo um receptor chamado LilrB2. Schatz estuda esta molécula há anos. Em 2006, ela e seus colegas descobriram que a versão do LilrB2 em camundongos desempenha um papel importante na poda de sinapses, um processo normal durante o desenvolvimento do cérebro e a aprendizagem de adultos.
Descobertas posteriores ligaram este receptor à doença de Alzheimer. Em 2013, a equipe de Shatz mostrou que o beta amilóide pode se ligar ao LilrB2. Quando isso acontece, o neurônio é acionado para remover sinapses. É importante ressaltar que os experimentos também mostraram que a remoção do gene receptor protegeu os camundongos da perda de memória em um modelo da doença de Alzheimer.
Inflamação e cascata de complemento
Uma segunda linha importante de pesquisa examina um processo imunológico denominado cascata do complemento. Em condições saudáveis, esse sistema libera moléculas que ajudam o corpo a eliminar vírus, bactérias e células danificadas.
No entanto, a inflamação é um fator de risco bem conhecido para a doença de Alzheimer. Estudos recentes têm vinculado cada vez mais a cascata do complemento à poda sináptica excessiva e às doenças neurológicas. Essas descobertas levaram Shatz a questionar se as moléculas envolvidas na inflamação poderiam interagir com o LilrB2 como o beta amilóide.
Teste novas hipóteses
Para explorar esta possibilidade, a equipe examinou moléculas da cascata do complemento para ver se alguma delas poderia se ligar ao receptor LilrB2. Apenas uma molécula se encaixava no projeto. A ligação do fragmento proteico C4d é forte o suficiente para levantar a possibilidade de causar diretamente a perda sináptica.
Os pesquisadores então testaram a ideia em animais vivos. Eles injetaram C4d no cérebro de ratos saudáveis para ver os efeitos. “E eis que isso retirou as sinapses dos neurônios”, disse Schatz. Isto foi surpreendente para uma molécula que os investigadores pensavam anteriormente não ter qualquer função.
Caminhos comuns para perda de memória
Tomados em conjunto, os resultados sugerem que a beta amilóide e a inflamação podem contribuir para a perda de sinapses através dos mesmos mecanismos biológicos. Isto levanta a possibilidade de que os cientistas precisem repensar como a doença de Alzheimer causa o declínio da memória.
“Há todo um conjunto de moléculas e vias desde a inflamação até à perda de sinapses que podem não estar a receber a atenção que merecem”, disse Schatz, que também é professor de biologia na Faculdade de Humanidades e Ciências e professor de neurobiologia na Faculdade de Medicina.
Neurônios como participantes ativos
As descobertas também desafiam suposições amplamente aceitas na pesquisa sobre a doença de Alzheimer. Muitos cientistas acreditam que as células gliais (células imunológicas do cérebro) são as principais responsáveis pela eliminação das sinapses na doença. Este estudo sugere que os próprios neurônios desempenham um papel mais direto.
“Os neurônios não são espectadores inocentes”, disse Schatz. “Eles são participantes ativos.”
Implicações para o tratamento da doença de Alzheimer
Essa percepção pode ter implicações importantes para tratamentos futuros. Atualmente, a única terapia aprovada pela FDA para a doença de Alzheimer é projetada para quebrar as placas amilóides no cérebro. Schatz disse que os medicamentos oferecem benefícios limitados, mas também riscos significativos.
“Não é tão eficaz na destruição de placas amilóides e há muitos efeitos colaterais”, como dores de cabeça e hemorragias cerebrais, disse Schatz. “Mesmo que funcionem bem, você estará resolvendo apenas parte do problema.”
Uma abordagem mais eficaz pode envolver receptores como o LilrB2, que controlam diretamente a remoção de sinapses. Ao proteger as sinapses, disse Schatz, pode ser possível preservar a própria memória.
Autores do estudo e financiamento
O estudo foi de autoria de Barbara Brott, Aram Raissi, Monique Mendes, Caroline Baccus, Jolie Huang e Carla Shatz do Departamento de Biologia de Stanford, do Departamento de Neurobiologia da Escola de Medicina de Stanford e da Bio-X; Kristina Micheva, do Departamento de Fisiologia Molecular e Celular de Stanford; e Jost Vielmetter, do Instituto de Tecnologia da Califórnia.
O apoio financeiro vem dos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG065206 e 1R01EY02858), da Sapp Family Foundation, da Fundação Champalimaud, da Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation, da Ruth K. Broad Biomedical Research Foundation e da Phil and Penny Knight Brain Resilience Initiative do Wu Tsai Neuroscience Institute da Universidade de Stanford. Amostras de tecido da doença de Alzheimer humana foram fornecidas pelo Banco do Cérebro de Doenças Neurodegenerativas da Universidade da Califórnia, em São Francisco, que recebe financiamento do NIH (P01AG019724 e P50AG023501), da Frontotemporal Dementia Research Alliance e da Tau Alliance.
