Os pesquisadores descobriram que dois medicamentos existentes eram mais eficazes juntos do que qualquer um dos medicamentos tomados isoladamente. Estas descobertas fornecem um caminho prático e potencialmente rápido para tratamentos há muito aguardados para a fibrose hepática.
A fibrose hepática é uma doença comum, mas muitas vezes esquecida, que afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo. Com o tempo, pode progredir para cirrose ou câncer de fígado. Mesmo depois de décadas de esforços científicos, ainda não existem medicamentos antifibróticos aprovados para uso clínico.
A doença ocorre quando danos hepáticos recorrentes ou de longo prazo causados por hepatite viral, consumo excessivo de álcool, distúrbios metabólicos, toxinas ou doenças autoimunes desencadeiam uma resposta hiperativa ao tratamento. O principal impulsionador desse processo é a ativação de células estreladas hepáticas (HSCs). Em circunstâncias normais, estas células permanecem inativas. Quando ocorre uma lesão, elas se transformam em células produtoras de colágeno, formando tecido cicatricial no fígado.
Esta transformação deletéria é controlada por vários sistemas de sinalização sobrepostos, incluindo as vias TGF-β, PDGF e Wnt/β-catenina. Como a fibrose envolve múltiplas vias biológicas simultaneamente, os medicamentos que visam apenas uma via têm frequentemente eficácia limitada. Esta complexidade alimentou o interesse em tratamentos combinados que poderiam bloquear múltiplos factores de doença simultaneamente.
Novos usos para duas drogas conhecidas
Um estudo publicado em grupo-alvo A equipe de Wang Hong e Hao Haiping, da China Pharmaceutical University, relatou em 15 de dezembro de 2025 que a combinação de dose fixa de silibina e carvedilol pode inibir fortemente a ativação de células estreladas hepáticas. Ao direcionar a sinalização Wnt4/β-catenina, o par de medicamentos foi capaz de reverter a fibrose hepática em modelos experimentais, fornecendo uma estratégia promissora para uma doença que atualmente carece de terapias aprovadas.
Para compreender melhor o potencial da silibina e as suas limitações, os investigadores combinaram experiências laboratoriais, estudos em animais, rastreios de medicamentos baseados em fenótipos e análises moleculares. Os primeiros testes concentraram-se em modelos de lesão hepatocelular desencadeada por ActD/TNFα, tBHP e TNFα. Estas experiências mostram que a silibinina protege eficazmente as células do fígado, rejuvenescendo, reduzindo espécies reativas de oxigénio prejudiciais e reduzindo a atividade genética inflamatória. Também exibe potentes efeitos antiapoptóticos, antioxidantes e antiinflamatórios sem toxicidade detectável.
No entanto, quando os investigadores examinaram se a silibinina poderia prevenir diretamente a fibrose, os resultados foram menos impressionantes. Em células estreladas humanas LX-2 e HSC-T6 de rato estimuladas com TGFβ1, a silibinina reduziu apenas ligeiramente os principais marcadores relacionados à fibrose, como COL1A1, COL1A2, ACTA2 e TGFB. Um padrão semelhante foi observado em camundongos com fibrose hepática causada pela exposição ao tetracloreto de carbono. Embora a silibinina tenha melhorado modestamente as enzimas hepáticas, o acúmulo de colágeno e a expressão genética fibrótica, seus benefícios pareciam ser principalmente na proteção dos hepatócitos, em vez de na prevenção direta da ativação das células estreladas.
Encontre o medicamento parceiro certo
Para superar esta limitação, a equipe de pesquisa usou o sistema repórter COL1A1-luciferase para rastrear 397 medicamentos aprovados pela FDA para identificar compostos que poderiam aumentar os efeitos antifibróticos da silibinina. O carvedilol emergiu como o parceiro sinérgico mais forte.
Quando usados juntos, a silibina e o carvedilol reduzem agudamente a produção de colágeno e a ativação de células estreladas em culturas de células humanas e de ratos, bem como de células estreladas hepáticas primárias. Em cada caso, a combinação funcionou melhor do que qualquer um dos medicamentos isoladamente.
Outros testes em animais mostraram que uma proporção de dose fixa de 50:1 (silibina para carvedilol) produziu os resultados mais consistentes e robustos. Este emparelhamento otimizado reduziu significativamente a gravidade dos danos hepáticos, inflamação e fibrose em ratos. O efeito aumenta com o aumento da dose e é mais forte que o do ácido obeticólico.
Como a combinação de medicamentos evita cicatrizes no fígado
Estudos mecanísticos revelam por que esta combinação funciona tão bem. A silibinina e o carvedilol juntos desligam a via de sinalização Wnt/beta-catenina de forma mais eficaz do que qualquer um dos medicamentos isoladamente. Isto inclui a inibição do ligante Wnt Wnt4 e a redução da atividade da β-catenina a jusante. Estas descobertas fornecem uma explicação molecular clara para os potentes efeitos antifibróticos desta combinação.
Acesso rápido à aplicação clínica
Este estudo destaca estratégias de tratamento do mundo real baseadas no reaproveitamento de medicamentos e terapias combinadas cuidadosamente projetadas. Tanto a silibinina quanto o carvedilol têm sido amplamente utilizados clinicamente, estabeleceram registros de segurança e são de baixo custo. Portanto, seu uso combinado poderia avançar rapidamente para testes clínicos e ajudar a atender às principais necessidades médicas não atendidas.
Além da fibrose hepática, este estudo demonstra como o rastreio baseado no fenótipo pode revelar parcerias medicamentosas poderosas e inesperadas que podem estar escondidas à vista de todos.
Financiamento e apoio
Este trabalho foi apoiado pelo Programa Nacional de Desenvolvimento de Pesquisa Básica Principal (2022YFA1303800 e 2021YFA1301300); a Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (82373946, 82073926, 82321005, 82530122 e 81930109); Grande Projeto de Pesquisa em Ciência e Tecnologia da Província de Jiangsu (BG2024045); Projeto de Introdução de Especialistas no Exterior em Inovação no Assunto (G20582017001); Projeto do Laboratório Nacional de Medicamentos Naturais da Universidade Farmacêutica da China (SKLNMZZ202402); Projeto Base (Farmácia) do Centro de Pesquisa Científica Básica da Universidade Yantai (P202404).
