O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) é o tipo mais comum e mais mortal de câncer pancreático. A maioria das estratégias de tratamento concentra-se no bloqueio de um gene cancerígeno frequentemente mutado chamado KRAS. Embora esta abordagem funcione em alguns casos, muitos tumores PDAC eventualmente evitam estes tratamentos. Os pesquisadores acreditam que a combinação de tratamentos direcionados a outros alvos moleculares poderá um dia ajudar os médicos a superar essa resistência.
Em 2023, pesquisadores do professor Adrian Krainer do Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) descobriram que uma proteína chamada SRSF1 é um gatilho precoce da formação de tumor PDAC. Ao aprofundar os dados do estudo, uma nova equipe liderada pelo ex-aluno de pós-graduação da CSHL, Alexander Kral, descobriu que o SRSF1 não funciona por si só. Em vez disso, actua como parte de um sistema molecular de três partes que leva o cancro a tornar-se mais agressivo.
“Nossa teoria é que algumas das alterações causadas pelo aumento dos níveis de SRSF1 desempenham um papel no crescimento acelerado do tumor que vemos”, explica Kral. “Temos como alvo uma molécula que pensamos que poderia ser um importante impulsionador da Aurora quinase A (AURKA). Descobrimos que ela faz parte de um ciclo regulatório complexo que inclui não apenas AURKA e SRSF1, mas também outro oncogene chave chamado MYC.”
Como funcionam os circuitos de câncer auto-reforçados
Neste sistema, o SRSF1 controla o AURKA alterando a forma como as suas instruções genéticas são processadas através de um mecanismo denominado splicing alternativo. Isto resulta num aumento dos níveis de AURKA, o que ajuda a estabilizar e proteger a proteína MYC. O MYC, por sua vez, promove a produção de SRSF1, reiniciando todo o processo e permitindo que o ciclo de promoção do câncer continue.
“Partes deste circuito já eram conhecidas antes, mas só agora compreendemos o quadro completo”, disse Kreiner. “Assim que descobrirmos que está envolvida uma emenda alternativa do AURKA, podemos começar a procurar maneiras de interrompê-la.”
Destrua um circuito com um único alvo
Para interferir neste processo, a equipe criou um oligonucleotídeo antisense (ASO) projetado para alterar a forma como o AURKA é processado. ASOs são moléculas sintéticas curtas que o laboratório Krainer tem vasta experiência no desenvolvimento. O grupo criou anteriormente o Spinraza, o primeiro medicamento aprovado pela FDA para tratar a atrofia muscular espinhal.
Com base nas suas descobertas anteriores, os investigadores esperavam que o novo ASO bloqueasse a emenda do AURKA. Nas células cancerígenas do pâncreas, por outro lado, o efeito foi muito mais dramático. Este tratamento faz com que todo o circuito gerador do câncer entre em colapso. As células tumorais perdem vitalidade e ativam a apoptose, um tipo de morte celular programada.
“É como matar três coelhos com uma cajadada só”, explicou Kleiner. “SRSF1, AURKA e MYC são todos oncogenes que promovem a progressão do PDAC. Ao direcionar o splicing do AURKA apenas com o nosso ASO, também vimos a perda das outras duas moléculas.”
Olhando para o futuro do tratamento do câncer
O laboratório de Krainer continua a melhorar o ASO, embora quaisquer possíveis aplicações futuras em pacientes ainda estejam distantes. Kreiner enfatizou que os principais avanços médicos muitas vezes começam com essa pesquisa básica. Spinraza seguiu um caminho semelhante antes de salvar milhares de vidas. Com mais refinamento, este trabalho poderá um dia fornecer um tratamento novo e eficaz para o câncer de pâncreas.
