Uma análise genética em larga escala de mais de 900 mil pessoas mostra que regiões específicas do DNA tornam-se cada vez mais instáveis ao longo do tempo. Essas regiões são compostas por sequências muito curtas que se repetem constantemente, e pesquisas mostram que tendem a ficar mais longas à medida que as pessoas envelhecem. Os pesquisadores também descobriram que diferenças genéticas comuns podem influenciar fortemente a rapidez com que essa expansão ocorre, acelerando-a ou desacelerando-a em até quatro vezes. Em alguns casos, a expansão das repetições de ADN tem sido associada a problemas de saúde graves, incluindo insuficiência renal e doença hepática.
Repetições expandidas de DNA causam mais de 60 doenças genéticas. Essas condições ocorrem quando sequências genéticas repetitivas excedem os limites normais de comprimento e interferem na função celular saudável. Os exemplos incluem a doença de Huntington, a distrofia miotónica e algumas formas de esclerose lateral amiotrófica.
Embora a maioria das pessoas carregue sequências repetitivas de DNA que se expandem lentamente ao longo da vida, os cientistas não usaram anteriormente grandes conjuntos de dados de biobancos para estudar quão comum é esta instabilidade ou quais genes a controlam. Este estudo mostra que as expansões repetidas são muito mais comuns do que se pensava anteriormente. Também identificou dezenas de genes envolvidos na regulação deste processo, criando novas oportunidades para desenvolver tratamentos que possam retardar a progressão da doença.
Como os pesquisadores estudam quase um milhão de genomas
A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da UCLA, do Broad Institute e da Harvard Medical School, analisou dados de sequenciamento do genoma completo de 490.416 participantes do Biobank do Reino Unido e 414.830 participantes da All of Us Research Initiative. Para realizar suas análises, eles desenvolveram novos métodos computacionais capazes de medir o comprimento e a instabilidade das repetições do DNA usando dados de sequenciamento padrão.
Usando essas ferramentas, a equipe examinou 356.131 locais de repetição variáveis no genoma humano. Eles rastrearam como o comprimento das repetições muda com a idade nas células sanguíneas e identificaram variantes genéticas que influenciam a taxa de expansão. Os pesquisadores também procuraram associações entre expansões repetidas e milhares de resultados de doenças para revelar ligações até então desconhecidas com doenças humanas.
Principais descobertas sobre instabilidade de repetição de DNA
A pesquisa descobriu que à medida que as pessoas envelhecem, as sequências comuns de repetição de DNA nas células sanguíneas continuam a se expandir. Os investigadores identificaram 29 regiões do genoma onde as variantes genéticas alteraram as taxas de expansão repetida, com uma diferença de até quatro vezes entre os indivíduos com as pontuações de risco genético mais altas e mais baixas.
Um resultado surpreendente foi que genes idênticos de reparação de ADN não se comportaram de maneira uniforme. Variantes genéticas que ajudam a estabilizar certas repetições tornam outras repetições mais instáveis. Os pesquisadores também identificaram um distúrbio de expansão repetida recentemente descoberto envolvendo o gene GLS. A expansão deste gene, que ocorre em cerca de 0,03% das pessoas, está associada a um risco 14 vezes maior de doença renal grave e a um risco três vezes maior de doença hepática.
O que as descobertas significam para pesquisas futuras
Os resultados sugerem que a medição da expansão da repetição do ADN no sangue pode servir como um biomarcador útil para avaliar futuros tratamentos destinados a retardar o crescimento da repetição em doenças como a doença de Huntington. As ferramentas computacionais desenvolvidas para este estudo podem agora ser aplicadas a outros grandes conjuntos de dados de biobancos para identificar outras repetições instáveis de DNA e riscos de doenças associados.
Os pesquisadores observam que são necessários mais estudos mecanísticos para entender por que o mesmo modificador genético tem efeitos opostos em repetições diferentes. Estes esforços centrar-se-ão na forma como os processos de reparação do ADN diferem em diferentes tipos de células e contextos genéticos. A descoberta de doenças renais e hepáticas associadas às expansões repetidas do GLS também sugere que doenças adicionais, anteriormente não reconhecidas, podem estar ocultas nos dados genéticos existentes.
O que os especialistas dizem sobre os resultados da pesquisa
“Descobrimos que a maioria dos genomas humanos contém elementos repetidos que se expandem com a idade”, disse a principal autora do estudo, Margaux LA Hujoel, Ph.D., professora assistente do Departamento de Genética Humana e Medicina Computacional da Escola de Medicina David Geffen da UCLA. “Esta expansão está sob forte controle genético, com alguns indivíduos experimentando expansão repetida até quatro vezes mais rápido do que outros, proporcionando oportunidades para intervenção terapêutica. Esses modificadores genéticos que ocorrem naturalmente nos mostram quais vias moleculares podem ser direcionadas para retardar a expansão repetida na doença”.
Margaux LA Hujoel (UCLA e Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broad Institute e Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Nolan Kamitaki (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Ronen E. Mukamel (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Simone Rubinacci (Brigham e Women’s Hospital/Harvard Medical School e Instituto Finlandês de Medicina Molecular), Pier Francesco Palamara (Universidade de Oxford), Steven A. McCarroll (Broad Institute e Harvard Medical School), Po-Ru Loh (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Broad Institute)
O MLAH é apoiado pela concessão F32 HL160061 do NIH dos EUA; REH e SAM são apoiados pela concessão R01 HG006855 do NIH dos EUA; DT é apoiado pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA; NK é apoiado pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA e pela bolsa F31 DE034283; REM é apoiado pela concessão K25 HL150334 do NIH dos EUA; Bolsista de pós-doutorado da Swiss National Science Foundation SR. Bolsa de Mobilidade; Número de Bolsa Inicial PFP by ERC: 850869; e P.-RL são financiados pelos subsídios do NIH R56 HG012698, R01 HG013110 e UM1 DA058230 e um Burroughs Wellcome Fund Career Award. A All of Us Research Initiative é apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH). Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
