Uma dieta rica em gordura é um dos maiores contribuintes para o risco de câncer de fígado. Uma nova pesquisa do MIT esclarece por que isso acontece, mostrando que uma dieta gordurosa pode alterar fundamentalmente as células do fígado, aumentando a probabilidade de desenvolvimento de câncer.
Os pesquisadores descobriram que quando o fígado é repetidamente exposto a uma dieta rica em gordura, as células maduras do fígado chamadas hepatócitos sofrem alterações significativas. Em vez de permanecerem totalmente especializadas, estas células transitam para um estado mais primitivo, semelhante ao das células estaminais. Esta mudança permite-lhes suportar melhor o stress causado pelo excesso de gordura, mas também aumenta a probabilidade de desenvolver cancro ao longo do tempo.
“Se as células são forçadas a lidar repetidamente com um estressor, como uma dieta rica em gordura, elas fazem coisas que ajudam a sobreviver, mas aumentam a probabilidade de tumores”, disse Alex K. Shalek, diretor do Instituto de Engenharia Médica e Ciência (IMES) e professor JW Kieckhefer no IMES e Departamento de Química, Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer no MIT e Harvard, e o Instituto Ragon no Hospital Geral de Massachusetts, MIT e Harvard, e o Instituto Broad do MIT e Harvard. Harvard.
A equipe também identificou vários fatores de transcrição que parecem regular esta transformação celular. Estes factores podem eventualmente tornar-se alvos de medicamentos destinados a reduzir o risco de desenvolvimento de tumores em populações particularmente vulneráveis.
Schallek; Ömer Yilmaz, professor associado de biologia no MIT e membro do Instituto Koch; e Wolfram Goessling, codiretor do Programa Harvard-MIT em Ciências e Tecnologia da Saúde, são autores seniores do estudo, que foi publicado em 22 de dezembro em célula. O estudante de pós-graduação do MIT, Constantine Tzouanas, a ex-pós-doutorada do MIT, Jessica Shay, e o pós-doutorado da UMass General Brigham, Marc Sherman, são co-primeiros autores do artigo.
Como uma dieta rica em gordura desencadeia a reversão das células do fígado
Uma dieta rica em gordura pode causar inflamação e acúmulo de gordura no fígado, levando à doença hepática gordurosa. A doença também pode ser causada por estressores metabólicos de longo prazo (como consumo excessivo de álcool) e pode progredir para cirrose, insuficiência hepática e, eventualmente, câncer.
Neste estudo, os investigadores procuraram compreender como as células do fígado respondem a nível molecular quando expostas a uma dieta rica em gordura, concentrando-se em quais genes se tornam mais ou menos activos à medida que o stress continua.
Para estudar esse processo, a equipe alimentou ratos com uma dieta rica em gordura e usou sequenciamento de RNA unicelular para analisar células do fígado em estágios-chave do desenvolvimento da doença. Esta abordagem permitiu-lhes acompanhar as mudanças na atividade genética à medida que os animais progrediam da inflamação do fígado para cicatrizes nos tecidos e, eventualmente, cancro.
Logo no início, as células do fígado começam a ativar genes que as ajudam a sobreviver a condições adversas. Estes incluem genes que reduzem a probabilidade de morte celular programada e promovem o crescimento celular contínuo. Ao mesmo tempo, os genes necessários para o funcionamento normal do fígado, incluindo aqueles envolvidos no metabolismo e na secreção de proteínas, são gradualmente desligados.
“Parece uma troca que prioriza o que é bom para as células individuais sobreviverem em ambientes estressantes, em detrimento do que o tecido coletivo deveria estar fazendo”, disse Zovanas.
Algumas dessas alterações genéticas ocorrem rapidamente, enquanto outras ocorrem mais lentamente. Por exemplo, uma diminuição na produção de enzimas metabólicas ocorre durante um longo período de tempo. No final do estudo, quase todos os ratos alimentados com a dieta rica em gordura desenvolveram cancro do fígado.
Por que as células imaturas do fígado promovem o desenvolvimento do câncer
Os investigadores descobriram que quando as células do fígado estão num estado menos maduro, é mais provável que se tornem cancerígenas se ocorrerem mutações prejudiciais posteriormente.
“Essas células ativaram os mesmos genes necessários para se tornarem cancerígenas. Elas se afastaram de sua identidade madura, o que de outra forma reduziria sua capacidade de proliferação”, disse Zovarnas. “Uma vez que uma célula encontra a mutação errada, então é realmente uma corrida para o fundo do poço, e eles têm uma vantagem inicial em algumas das características do câncer”.
O estudo também destacou vários genes que parecem coordenar a transição da célula para um estado imaturo. Durante o estudo, um medicamento direcionado a um desses genes (receptores do hormônio tireoidiano) foi aprovado para tratar uma forma grave de doença hepática gordurosa chamada fibrose MASH. Além disso, um medicamento que ativa outra enzima identificada no estudo (HMGCS2) está atualmente sendo testado em ensaios clínicos para doença hepática gordurosa.
Outro alvo promissor identificado pelo estudo é um fator de transcrição denominado SOX4. Este factor está normalmente activo durante o desenvolvimento fetal e num número limitado de tecidos adultos (mas não no fígado), tornando particularmente notável a sua activação nos hepatócitos.
Evidência de doença hepática em humanos
Depois de identificar estas alterações celulares em ratos, os investigadores examinaram se padrões semelhantes ocorriam em pacientes com doença hepática. Eles analisaram amostras de tecido hepático de pacientes em vários estágios da doença, incluindo indivíduos que ainda não tinham câncer.
Os resultados foram muito semelhantes aos observados em ratos. Com o tempo, os genes necessários para a função hepática normal diminuíram, enquanto os genes associados a um estado celular imaturo aumentaram. Os pesquisadores também descobriram que esses padrões de expressão genética poderiam ser usados para prever os resultados de sobrevivência dos pacientes.
“Os pacientes com maior expressão desses genes de sobrevivência pró-células, que são ativados com uma dieta rica em gordura, sobreviveram a períodos mais curtos após o desenvolvimento do tumor”, disse Tzouanas. “Os pacientes também viviam menos se tivessem menor expressão de genes que apoiam a função hepática normal”.
Embora os ratos desenvolvam cancro em cerca de um ano, os investigadores estimam que nos humanos o mesmo processo pode demorar mais tempo, talvez cerca de 20 anos. O cronograma exato pode variar de acordo com a dieta e outros fatores de risco, incluindo consumo de álcool e infecções virais, que também levam as células do fígado a um estado imaturo.
Os danos causados pela dieta podem ser revertidos?
A equipa planeia agora explorar se as alterações celulares causadas por uma dieta rica em gordura podem ser revertidas. Estudos futuros testarão se o retorno a uma dieta mais saudável ou o uso de medicamentos para perda de peso, como os agonistas do GLP-1, podem restaurar o comportamento normal das células do fígado.
Eles também pretendem investigar se os fatores de transcrição identificados no estudo poderiam servir como alvos eficazes de medicamentos para evitar que o tecido hepático danificado progrida para câncer.
“Agora temos todos estes novos alvos moleculares e uma melhor compreensão da sua base biológica, o que pode nos dar novos ângulos para melhorar os resultados dos pacientes”, disse Schallek.
A pesquisa foi financiada em parte por bolsas de estudo da Fannie Mae e da Fundação John Hertz, uma bolsa de pesquisa de pós-graduação da National Science Foundation, dos Institutos Nacionais de Saúde e do Programa de Células-Tronco do MIT através da Fundação MIT.
