Um medicamento experimental desenvolvido na Northwestern University mostra-se ainda mais promissor como intervenção precoce para a doença de Alzheimer.
Num novo estudo, cientistas da Northwestern University descobriram uma subespécie altamente tóxica anteriormente desconhecida de oligómeros beta-amilóides (aglomerados de péptidos tóxicos) que parece conduzir algumas das primeiras alterações no cérebro, incluindo disfunção neuronal, inflamação e activação de células imunitárias.
A droga experimental, um composto de molécula pequena chamado NU-9, reduz esse subtipo tóxico de oligômero beta amilóide e reduz significativamente os danos que causa em modelos de camundongos com doença de Alzheimer. Ao abordar estas mudanças no início da doença de Alzheimer, os investigadores esperam que o NU-9 possa prevenir ou atrasar significativamente a cascata de eventos tóxicos que, em última análise, destroem os neurónios.
As descobertas apontam para uma nova estratégia potencial para combater a doença nas suas fases iniciais, antes do aparecimento do declínio cognitivo e de outros sintomas debilitantes.
O estudo será publicado em 18 de dezembro no periódico Alzheimer’s Disease and Dementia: Journal of the Alzheimer’s Association.
“A doença de Alzheimer começa décadas antes do aparecimento dos seus sintomas, com eventos precoces, como a acumulação de oligómeros beta-amiloides tóxicos nos neurónios e nas células gliais, que se tornam ativos muito antes de a perda de memória ser evidente”, disse o primeiro autor do estudo, Daniel Kranz, da Northwestern University. “No momento em que os sintomas aparecem, a patologia subjacente já progrediu. Esta é provavelmente a principal razão pela qual muitos ensaios clínicos falham. Eles começam tarde demais. Em nosso estudo, administramos NU-9 antes do aparecimento dos sintomas, imitando esta janela pré-sintomática precoce.”
Kranz é o mais recente ganhador de um Ph.D. Ele se formou no programa Interdisciplinary Biosciences (IBiS) na Weinberg College of Arts and Sciences da Northwestern University, onde seu mentor foi o autor correspondente William Klein. Klein, especialista em doença de Alzheimer e professor de neurobiologia de Weinberg, é cofundador da Acumen Pharmaceuticals, que desenvolveu um anticorpo monoclonal terapêutico agora em ensaios clínicos visando o subtipo de oligômeros beta amilóides identificados no estudo. O principal coautor do estudo, Richard Silverman, inventou o NU-9. Silverman, que anteriormente inventou a pregabalina (Lyrica) para o tratamento de fibromialgia, neuralgia e epilepsia, é professor Patrick G. Ryan/Aon no Departamento de Química de Weinberg e fundador da Akava Therapeutics, uma startup que comercializa NU-9 (agora conhecido como AKV9).
A promessa do NU-9
O NU-9 nasceu há cerca de 15 anos como parte do esforço plurianual de Silverman para descobrir um composto de pequena molécula que pudesse prevenir a acumulação de agregados de proteínas tóxicas em doenças neurodegenerativas. Em 2021, o NU-9 mostrou eficácia em modelos animais de esclerose lateral amiotrófica (ELA), eliminando proteínas tóxicas SOD1 e TDP-43 e restaurando a saúde dos neurônios motores superiores. Em 2024, recebeu aprovação da Food and Drug Administration dos EUA para iniciar ensaios clínicos em humanos para ELA.
No início deste ano, Silverman, Klein e Kranz demonstraram que o NU-9 também é eficaz no tratamento da doença de Alzheimer. Em estudos anteriores, o NU-9 mostrou que poderia eliminar oligômeros beta amilóides tóxicos de células cerebrais cultivadas em laboratório no hipocampo, uma região crítica para o aprendizado e a memória.
“Tanto na ELA quanto na doença de Alzheimer, as células sofrem com o acúmulo de proteínas tóxicas”, disse Klein. “As células têm um mecanismo para eliminar estas proteínas, mas este está comprometido em doenças degenerativas como a ELA e a doença de Alzheimer. O NU-9 está a resgatar o caminho que salva as células.”
intervenção precoce
Para investigar melhor o potencial do medicamento para tratar a doença de Alzheimer, a equipa quis avaliar a sua eficácia na prevenção dos danos mais precoces. No novo estudo, os pesquisadores injetaram NU-9 em um modelo de camundongo pré-sintomático da doença de Alzheimer. Os ratos receberam doses orais diariamente durante 60 dias.
Os resultados são impressionantes. O NU-9 reduziu significativamente a astrogliose reativa precoce, uma resposta inflamatória que muitas vezes começa muito antes do aparecimento dos sintomas. A quantidade de oligômeros beta amilóides tóxicos que se ligam aos astrócitos (células cerebrais em forma de estrela que protegem os neurônios e controlam a inflamação) também caiu drasticamente. As formas anormais da proteína TDP-43, uma marca registrada das doenças neurodegenerativas associadas ao comprometimento cognitivo, foram drasticamente reduzidas.
“Esses resultados são chocantes”, disse Klein. “NU-9 tem efeitos significativos contra a astrogliose reativa, uma natureza neuroinflamatória associada aos estágios iniciais da doença”.
Estas melhorias abrangeram múltiplas regiões do cérebro, sugerindo que o NU-9 tem efeitos anti-inflamatórios em todo o cérebro.
o culpado oculto
Ao estudar os efeitos do NU-9 em modelos de ratos pré-sintomáticos, a equipe descobriu um culpado inesperado. Durante décadas, os cientistas pensaram que os oligômeros beta-amilóides são mais tóxicos do que as fibrilas beta-amilóides maiores que formam as placas que aparecem mais tarde na doença de Alzheimer. Mas nem todos os oligômeros beta-amilóides são iguais. Cientistas da Northwestern University descobriram um subtipo que apresenta problemas únicos.
“Identificamos um subtipo único de oligômero beta-amilóide que aparece no início da doença em astrócitos reativos dentro e perto dos neurônios”, disse Kranz. “Pode ser um fator precipitante na patologia precoce da doença de Alzheimer”.
Chamado ACU193+ Os cientistas descobriram que, por ter sido detectado pelo anticorpo ACU193, esse subtipo apareceu muito cedo nos neurônios estressados. Esses oligômeros pareceram então migrar para a superfície dos astrócitos próximos. Quando ACU193+ Os oligômeros se ligam aos astrócitos e podem desencadear uma cascata de inflamação que se espalha por todo o cérebro muito antes do início da perda de memória.
possíveis medidas preventivas
O NU-9 direccionou-se e reduziu significativamente este subtipo, sugerindo que o medicamento pode ser particularmente valioso nas fases iniciais da doença de Alzheimer, quando as intervenções são mais eficazes. Ao reduzir esta isoforma, o NU-9 tem o potencial de prevenir a ativação de astrócitos.
Embora os astrócitos sejam os respondedores da linha de frente do cérebro, quando os astrócitos entram em um estado reativo, eles podem se tornar destrutivos. Este comportamento destrutivo danifica as sinapses, liberta moléculas inflamatórias e acelera a neurodegeneração. Interromper este processo pode ser uma das formas mais eficazes de retardar a progressão da doença de Alzheimer.
Kranz e Silverman compararam a estratégia aos métodos de intervenção precoce para prevenir o cancro e as doenças cardíacas.
“A maioria das pessoas está acostumada a monitorar os níveis de colesterol”, diz Silverman. “Se os seus níveis de colesterol estiverem altos, isso não significa que você terá um ataque cardíaco tão cedo. Mas agora é a hora de tomar medicamentos para reduzir os níveis de colesterol e prevenir ataques cardíacos. O NU-9 pode desempenhar um papel semelhante. Se alguém tiver um biomarcador para a doença de Alzheimer, poderá começar a tomar NU-9 antes que os sintomas apareçam.”
“Vários exames de sangue para diagnóstico precoce da doença de Alzheimer estão atualmente em desenvolvimento”, acrescentou Klein. “Nosso objetivo é um melhor diagnóstico precoce combinado com um medicamento que possa deter a progressão da doença”.
A equipa está actualmente a testar o NU-9 noutros modelos da doença de Alzheimer, incluindo modelos animais de doença de início tardio que reflectem melhor o envelhecimento humano típico. Os investigadores também planeiam acompanhar os animais por mais tempo para determinar se os animais tratados desenvolvem sintomas, e planeiam estudar como a intervenção precoce com NU-9 afeta a memória e a saúde neuronal ao longo do tempo.
O estudo, “Identificação de subtipos de oligômero beta amilóide associado à glia e resgate de astrogliose reativa pelo inibidor NU-9”, foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessão AG061708).
