Um projeto de pesquisa apoiado pela FAPESP e realizado na Universidade de Harvard, nos Estados Unidos, identificou um grupo de metabólitos que são transferidos do intestino para o fígado e depois para o coração, onde são distribuídos por todo o corpo. Esses compostos circulantes parecem afetar a função das vias metabólicas do fígado e a sensibilidade do corpo à insulina. As descobertas apontam para potenciais novas estratégias para o tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2. O estudo foi publicado em metabolismo celular.
“A veia porta hepática drena a maior parte do sangue do intestino para o fígado. Portanto, é o primeiro local a receber os produtos do microbioma intestinal. No fígado, eles podem ser combinados, transformados ou eliminados antes de entrarem na circulação sistêmica”, explica o primeiro autor do estudo, Vitor Rosetto Muñoz, pesquisador de pós-doutorado no Instituto de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo de Ribeirão Preto (EEFERP-USP).
“Ao analisar o sangue que sai do intestino e o sangue periférico que circula pelo corpo, pudemos observar com mais precisão o enriquecimento de metabólitos derivados do microbioma intestinal em cada local e como eles alteram o metabolismo do fígado e a saúde metabólica”, acrescentou Muñoz, que concluiu o trabalho com apoio de uma bolsa da FAPESP durante seu estágio no Joslin Diabetes Center da Harvard Medical School, nos Estados Unidos, sob orientação do pesquisador Carl Ronald Kahn.
Diversidade do microbioma intestinal e risco de doenças metabólicas
Nos últimos anos, os cientistas têm reconhecido cada vez mais o microbioma intestinal como um elo fundamental entre a genética, os fatores ambientais e o desenvolvimento de distúrbios metabólicos. Estudos demonstraram que pessoas e animais com obesidade, diabetes tipo 2, intolerância à glicose ou resistência à insulina têm frequentemente uma composição microbiana intestinal diferente daquela daqueles sem estas condições.
Mesmo assim, os investigadores têm lutado para identificar quais bactérias ou produtos microbianos específicos são responsáveis por estas diferenças, ou como interagem com o tecido intestinal. Para explorar esta questão, uma pesquisa publicada recentemente examinou metabólitos no sangue de camundongos com suscetibilidade variável à obesidade e ao diabetes. As amostras foram retiradas da veia porta hepática, que transporta o sangue do intestino para o fígado, e do sangue periférico, que transporta o sangue do fígado para o coração antes de circular por todo o corpo.
“Normalmente, os estudos tendem a analisar os metabólitos presentes nas fezes ou no sangue periférico, mas não refletem com precisão os metabólitos que atingem primeiro o tecido hepático, um importante órgão metabólico associado a diferentes doenças”, disseram os pesquisadores.
Efeitos ambientais e genéticos nos metabólitos
Em ratos saudáveis, a equipa de investigação detectou 111 metabolitos enriquecidos na veia porta hepática e 74 metabolitos enriquecidos no sangue periférico. Quando camundongos geneticamente suscetíveis à obesidade e ao diabetes tipo 2 foram alimentados com uma dieta rica em gordura (rica em gordura), o número de metabólitos enriquecidos na veia porta hepática caiu de 111 para 48. Esse achado sugere que fatores ambientais como a dieta podem influenciar fortemente a distribuição desses compostos.
Os perfis metabólicos destes ratos susceptíveis também diferem daqueles observados em estirpes de ratos naturalmente resistentes à síndrome metabólica. Este contraste sugere que a base genética desempenha um papel central na formação dos metabólitos presentes na veia porta hepática.
“Isso sugere que o ambiente e a genética do hospedeiro podem interagir com o microbioma intestinal de maneiras complexas. Como resultado dessas interações, diferentes combinações de metabólitos podem ser enviadas ao fígado e posteriormente entrar na circulação periférica. Esses metabólitos podem desempenhar um papel importante na mediação de doenças que levam à obesidade, diabetes e síndrome metabólica”, disse Muñoz.
Testes para perturbação do microbioma e efeitos metabólicos
Para determinar quais bactérias e subprodutos microbianos contribuem para esses padrões metabólicos, os pesquisadores trataram camundongos propensos à obesidade e ao diabetes com antibióticos direcionados a micróbios intestinais específicos. Como esperado, o tratamento alterou a microbiota e alterou o equilíbrio dos metabólitos no sangue periférico e na veia porta hepática.
Um dos resultados é um aumento de metabólitos como o mesaconato, que participa do ciclo de Krebs, uma via fundamental de produção de energia nas células.
Usando esta informação, os cientistas expuseram os hepatócitos (células do fígado) ao ácido mesacónico e aos seus isómeros, que são compostos com a mesma fórmula molecular, mas com estruturas diferentes. Esses tratamentos melhoraram a sinalização da insulina e modularam genes envolvidos no acúmulo de gordura no fígado (lipogênese) e na oxidação de ácidos graxos, ambos processos-chave na manutenção da saúde metabólica.
“Assim, os metabólitos encontrados no sangue nesses dois locais desempenham um papel importante na modulação do impacto do microbioma no metabolismo hepático e na patogênese da resistência à insulina no diabetes tipo 2, que está associada a uma dieta rica em gordura”, disse Muñoz.
Próximos passos no mapeamento das vias metabólicas impulsionadas pelo intestino
Os cientistas pretendem agora caracterizar cada metabolito com mais detalhes e determinar como são produzidos. Uma compreensão mais profunda dos efeitos microbianos no metabolismo pode eventualmente levar à identificação de moléculas que poderiam servir como novas opções de tratamento para doenças metabólicas.
