Dar a camundongos células-tronco hematopoiéticas e células de ilhotas pancreáticas de doadores com imunidade incompatível pode prevenir ou reverter completamente o diabetes tipo 1, relatam cientistas da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford. Nesta doença, as próprias defesas imunológicas do corpo atacam e destroem erroneamente as células das ilhotas produtoras de insulina no pâncreas.
Nenhum dos animais desenvolveu a doença do enxerto contra o hospedeiro, na qual o sistema imunológico gerado a partir de células-tronco sanguíneas doadas ataca o tecido saudável do receptor, e a destruição das células das ilhotas pelo sistema imunológico original do animal cessa. Depois de receberem o transplante, os ratos não necessitaram mais de medicamentos imunossupressores ou insulina em nenhum momento durante o estudo de seis meses.
“A possibilidade de traduzir essas descobertas para humanos é muito emocionante”, disse Seung K. Kim, Ph.D., professor de Biologia do Desenvolvimento, Gerontologia, Endocrinologia e Metabolismo da KM Mulberry. “Um passo fundamental no nosso estudo – dar aos animais um sistema imunitário híbrido contendo células tanto do dador como do receptor – já é utilizado clinicamente para tratar outras doenças. Acreditamos que esta abordagem será transformadora para pessoas com diabetes tipo 1 ou outras doenças autoimunes, bem como para aquelas que necessitam de transplantes de órgãos sólidos”.
Kim, que dirige o Stanford Diabetes Research Center e o Northern California Breakthrough T1D Center of Excellence, é o autor sênior do estudo, que foi publicado on-line em 18 de novembro no Journal of Clinical Investigation. O estudante de graduação e estudante de medicina Preksha Bhagchandani é o autor principal do estudo.
Com base no trabalho inicial com células-tronco e ilhotas
Os novos resultados ampliam um estudo de 2022 realizado por Kim e seus colaboradores. Em estudos anteriores, os investigadores induziram primeiro a diabetes em ratos utilizando toxinas para destruir as células produtoras de insulina no pâncreas. Eles então usaram uma preparação pré-transplante leve que incluía anticorpos de direcionamento imunológico e radiação de baixa dose, seguida pelo transplante de células-tronco do sangue e células das ilhotas pancreáticas de um doador não aparentado para restaurar o controle do açúcar no sangue.
No último estudo, a equipa decidiu enfrentar um desafio mais difícil: prevenir ou tratar a diabetes causada por auto-imunidade, na qual o sistema imunitário ataca espontaneamente e mata as próprias células das ilhotas pancreáticas do corpo. Nos humanos, a doença é chamada de diabetes tipo 1. Ao contrário dos modelos de diabetes induzido, em que o objetivo principal é evitar que o sistema imunológico do receptor rejeite as células das ilhotas doadoras, o novo modelo envolve ilhotas transplantadas que enfrentam dois problemas simultaneamente. Eles são considerados tecidos estranhos e são alvo de um sistema imunológico que está pronto para atacar células de ilhotas de qualquer origem.
“Tal como a diabetes tipo 1 em humanos, a diabetes que ocorre nestes ratos é causada pelo ataque espontâneo do sistema imunitário às células beta produtoras de insulina nas ilhotas”, disse Kim. “Não precisamos apenas substituir as ilhotas que foram perdidas, mas também precisamos redefinir o sistema imunológico do receptor para evitar a destruição contínua das células das ilhotas. A criação de um sistema imunológico híbrido pode atingir ambos os objetivos.”
Infelizmente, a mesma biologia que causa diabetes autoimune nestes ratos também torna mais difícil prepará-los com segurança para o transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Ajuste simples de medicação para proteção abrangente contra diabetes
A equipe encontrou uma solução relativamente simples para esse problema. Bhagchandani e o coautor do estudo Stephan Ramos, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado, adicionaram um medicamento comumente usado para tratar doenças autoimunes ao regime pré-transplante estabelecido em 2022. Com este regime ajustado, seguido por um transplante de células-tronco hematopoéticas, os camundongos desenvolveram um sistema imunológico misto composto por células doadoras e receptoras, e 19 dos 19 camundongos não desenvolveram diabetes tipo 1. Num outro grupo de animais com diabetes tipo 1 de longa data, nove em cada nove animais foram curados após receberem um transplante combinado de células estaminais hematopoiéticas e células das ilhotas pancreáticas.
Uma vez que a utilização de anticorpos, medicamentos e baixas doses de radiação em ratos se tornou parte da prática clínica padrão para transplantes de células estaminais do sangue, os investigadores acreditam que transformar esta estratégia em ensaios em pessoas com diabetes tipo 1 é um próximo passo realista.
Imunidade mista de tolerância renal ao diabetes
O novo trabalho baseia-se na pesquisa liderada pelo falecido Samuel Strober, MD, PhD, professor de imunologia e reumatologia, e colegas, incluindo a coautora do estudo Judith Shizuru, MD, PhD, professora de medicina. Strober, Shizuru e outros pesquisadores de Stanford demonstraram que os transplantes de medula óssea de doadores humanos parcialmente imunes podem gerar um sistema imunológico misto no receptor e permitir a aceitação a longo prazo de transplantes renais do mesmo doador. Em alguns pacientes, descobriram que a função renal no órgão transplantado permaneceu estável durante décadas, sem a necessidade de medicação contínua para prevenir a rejeição.
Os transplantes de células-tronco do sangue têm sido usados para tratar cânceres do sangue e do sistema imunológico, incluindo leucemias e linfomas. No entanto, no tratamento do cancro, estas cirurgias requerem frequentemente altas doses de quimioterapia e radiação para esgotar o sangue e o sistema imunitário originais, o que muitas vezes resulta em efeitos secundários graves. Shizuru e colegas desenvolveram um método mais seguro e menos intensivo para preparar pacientes com doenças não cancerígenas, como diabetes tipo 1, para transplante de células estaminais do sangue do doador, reduzindo a actividade da medula óssea apenas o suficiente para permitir que as células estaminais do sangue do doador se estabeleçam e cresçam.
“Com base em anos de pesquisa básica nossa e de outros, sabemos que o transplante de células-tronco hematopoiéticas também pode ser benéfico em uma variedade de doenças autoimunes”, disse Shizuru. “O desafio é conceber um procedimento de condicionamento mais benigno que reduza o risco, para que os pacientes com deficiências autoimunes que podem não ser imediatamente fatais possam ser tratados com confiança”.
“Agora sabemos que as células estaminais do sangue doadas reeducam o sistema imunitário do animal receptor para que este não só aceite as ilhotas doadas, mas também não ataque o seu tecido saudável, incluindo as ilhotas”, disse King. “Por sua vez, as células-tronco do sangue doadas e o sistema imunológico que elas geram aprendem a não atacar os tecidos do receptor, e a doença do enxerto contra o hospedeiro pode ser evitada”.
Barreiras futuras ao tratamento da diabetes tipo 1
Apesar dos resultados encorajadores em ratos, permanecem obstáculos significativos antes que esta estratégia possa ser amplamente utilizada para tratar a diabetes tipo 1. Atualmente, as ilhotas só podem ser obtidas de doadores falecidos, e as células-tronco do sangue devem provir do mesmo indivíduo que as ilhotas. Também é incerto se o número de células das ilhotas normalmente recuperadas de um único doador é sempre suficiente para reverter o diabetes tipo 1 estabelecido.
Os cientistas estão explorando maneiras de superar essas limitações. As soluções possíveis incluem a utilização de células estaminais humanas pluripotentes para produzir um grande número de células de ilhotas em laboratório, ou o desenvolvimento de métodos para ajudar as ilhotas de doadores transplantados a sobreviverem mais tempo e a funcionarem de forma mais eficiente após o transplante.
Além da diabetes, Kim, Shizuru e os seus colaboradores acreditam que a estratégia de condicionamento suave que desenvolveram pode abrir a porta a outras doenças autoimunes, como a artrite reumatóide e o lúpus, e a doenças sanguíneas não cancerosas, como a anemia falciforme (onde os métodos actuais de transplante de células estaminais do sangue permanecem severos), bem como transplantes envolvendo órgãos sólidos incompatíveis.
“A capacidade de reiniciar com segurança o sistema imunológico para permitir a substituição durável de órgãos poderia levar rapidamente a enormes avanços médicos”, disse King.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações T32 GM736543, R01 DK107507, R01 DK108817, U01 DK123743, P30 DK116074 e LAUNCH 1TL1DK139565-0), Breakthrough T1D Northern California Center of Excellence, Stanford Bio-X, Reid Family, a HL Snyder Foundation e Elser Trust, a Stanford University VPUE Research Fellowship e o Stanford Diabetes Research Center.
