Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, trabalhando com cientistas da Northwestern University, desenvolveram uma estratégia não invasiva para tratar uma das formas mais agressivas e mortais de câncer no cérebro. Sua abordagem depende de nanoestruturas cuidadosamente projetadas, feitas de materiais extremamente pequenos, que podem fornecer potentes compostos anticancerígenos ao cérebro por meio de simples gotas nasais. Em estudos envolvendo ratos, esta abordagem tratou com sucesso o glioblastoma, estimulando o sistema imunológico do cérebro. A tecnologia também evita a invasividade observada em tratamentos similares atualmente em desenvolvimento.
As descobertas foram publicadas este mês Anais da Academia Nacional de Ciências.
Por que o glioblastoma é tão difícil de tratar
O glioblastoma se desenvolve a partir de astrócitos, um tipo de célula cerebral, e é o tumor cerebral maligno mais comum, afetando cerca de 3 em cada 100.000 pessoas nos Estados Unidos. A doença progride rapidamente e quase sempre é fatal. Um dos maiores obstáculos ao tratamento da doença é o desafio de levar medicamentos eficazes ao cérebro.
“Esperamos mudar esta realidade e desenvolver um tratamento não invasivo que ative a resposta imunológica para atacar o glioblastoma”, disse Alexander H. Steger, MD, professor de neurocirurgia da família Taylor e vice-presidente de pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington e co-autor correspondente do estudo. Stegh também atua como diretor de pesquisa no Siteman Cancer Center Brain Tumor Center no Barnes-Jewish Hospital e na Washington University School of Medicine. “Com este estudo, demonstramos que nanoestruturas projetadas com precisão, chamadas ácidos nucleicos esféricos, podem ativar poderosas vias imunológicas no cérebro com segurança e eficácia. Isso redefine como a imunoterapia contra o câncer é alcançada em tumores de outra forma inacessíveis.”
Reativando o sistema imunológico usando nanomedicamentos da via STING
O glioblastoma é frequentemente chamado de “tumor frio” porque não provoca naturalmente uma resposta imunológica forte. Ao contrário dos “tumores quentes”, que são mais sensíveis à imunoterapia, os glioblastomas tendem a evitar a detecção. Os cientistas têm explorado maneiras de estimular uma via chamada STING, abreviação de estimulador de genes de interferon. Esta via é ativada quando as células detectam DNA estranho, desencadeando uma defesa imunológica.
Pesquisas anteriores mostraram que os medicamentos que ativam a via STING podem preparar o sistema imunológico para atacar o glioblastoma. A desvantagem é que esses medicamentos se degradam rapidamente e devem ser injetados diretamente no tumor para serem eficazes. A cirurgia altamente invasiva é necessária, pois são necessárias doses múltiplas.
“Queremos realmente minimizar a dor que os pacientes sentem quando ficam doentes, e penso que podemos usar uma plataforma esférica de ácido nucleico para administrar estes medicamentos de uma forma não invasiva”, disse Akanksha Mahajan, Ph.D., investigador de pós-doutoramento no laboratório de Stegh e primeiro autor do estudo.
Construindo nanoestruturas de núcleo de ouro para entrega nariz-cérebro
Para enfrentar esse desafio, a equipe de Stegh colaborou com o co-autor Chad A. Mirkin, Ph.D., diretor do Instituto Internacional de Nanotecnologia e Professor Rathmann de Química na Northwestern University. Mirkin desenvolveu ácidos nucléicos esféricos, partículas em nanoescala compactadas com DNA ou RNA. Estas estruturas demonstraram ser mais eficazes do que os sistemas de entrega tradicionais.
Juntas, as equipes projetaram uma versão especial de um ácido nucleico esférico com um núcleo de nanopartículas de ouro e pequenos fragmentos de DNA que ativa a via STING em células imunológicas alvo. Para transferir esses compostos para o cérebro, os pesquisadores usaram as passagens nasais como pontos de entrada.
A administração intranasal foi estudada anteriormente para terapias direcionadas ao cérebro, mas nenhuma terapia em nanoescala mostrou anteriormente a capacidade de usar esta via para ativar uma resposta imune contra tumores cerebrais.
“Esta é a primeira demonstração de que, quando aplicamos terapêutica em nanoescala, do nariz ao cérebro, podemos aumentar a ativação das células imunológicas no glioblastoma”, disse Mahajan.
Rastreando nanogotículas conforme elas entram no cérebro
Os pesquisadores pretendiam demonstrar a entrega seletiva ao cérebro e a ativação correta das células imunológicas alvo. Eles adicionaram marcadores moleculares a ácidos nucleicos esféricos que brilhavam sob luz infravermelha próxima. Depois de injetar nanogotas em camundongos com glioblastoma, eles observaram as partículas se movendo ao longo das principais vias neurais que conectam a área facial ao cérebro.
Uma vez lá, a resposta imunológica desencadeada pela nanomedicina concentra-se em células imunológicas específicas dentro do tumor. Alguma atividade também foi detectada em gânglios linfáticos próximos. É importante ressaltar que o tratamento não se espalha amplamente por todo o corpo, ajudando a reduzir a probabilidade de efeitos colaterais indesejados.
Exames mais aprofundados mostraram que as células imunológicas dentro e ao redor dos tumores ativaram a via STING, permitindo-lhes montar um ataque mais forte ao câncer.
A terapia combinada destrói tumores e previne a recorrência
Quando a nanoterapia foi combinada com um medicamento que ajudou a activar os linfócitos T, outro tipo chave de célula imunitária, o tratamento de duas doses eliminou tumores nos ratos e produziu imunidade duradoura que impediu o reaparecimento do cancro. Estes resultados são significativamente melhores do que os das atuais terapias direcionadas ao STING.
Stegh ressalta que é improvável que a estimulação da via STING por si só cure o glioblastoma. Os tumores usam uma variedade de estratégias para enfraquecer ou interromper as respostas imunológicas. Sua equipe está explorando maneiras de construir funcionalidades adicionais de ativação imunológica em nanoestruturas, que poderiam abordar vários alvos terapêuticos com um único tratamento.
“Esta abordagem oferece esperança para tratamentos mais seguros e eficazes para o glioblastoma e outros cancros potencialmente resistentes à imunoterapia, e marca um passo crítico em direção à aplicação clínica”, disse Stegh.
Financiamento e Divulgações de Pesquisa
Este trabalho foi apoiado por doações do NIH National Cancer Institute (bolsas números P50CA221747 e R01CA275430), do NIH (bolsas R01CA120813, R01NS120547 e R01CA272639), da Melanoma Research Foundation, Chicago Cancer Baseball Charities da Northwestern University Lurie Cancer Center e Cellularity, Alnylam e AbbVie. Imagens A imagem do câncer de pequenos animais no Siteman Cancer Center é apoiada pelos NIH Instrumentation Grants S10OD027042, S10OD025264 e National Cancer Institute Cancer Center Grant P30CA091842. As imagens PET e MRI foram apoiadas pela concessão P30CA060553 do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center.
O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial do NIH.
Conflitos de interesses: Alexander Stegh é acionista da Exicure Inc., que desenvolve plataformas terapêuticas SNA. Mirkin é acionista da Flashpoint, uma empresa que desenvolve terapias baseadas em SNA. Stegh e Mirkin são co-inventores da patente US20150031745A1, que descreve nanoconjugados SNA que podem atravessar a barreira hematoencefálica.
