Um novo estudo descobriu uma pista molecular que as células cancerígenas usam para esgotar as células T responsáveis pela sua destruição, sugerindo que desligar este sinal pode ajudar a restaurar as defesas imunitárias do corpo. O trabalho foi liderado por pesquisadores do Weill Cornell Medical College e publicado em 17 de novembro em imunologia naturalrevelando que os tumores fazem mais do que simplesmente escapar do sistema imunológico. Eles também podem alterar as células do sistema imunológico, reduzindo sua capacidade de revidar.
“Nosso sonho é levar terapias imunológicas a todos os pacientes. Para superar a resistência aos medicamentos, devemos desbloquear o poder das células T exauridas e ressuscitá-las para destruir o câncer. Esta descoberta nos aproxima de um futuro em que o próprio sistema imunológico derrota os tumores”, disse o co-autor sênior do estudo, Taha Merghoub, PhD, professor Margaret e Herman Sokol de pesquisa oncológica e professor de farmacologia no Weill Cornell Medical College.
Por que a imunoterapia às vezes fica aquém
A imunoterapia moderna remodelou o tratamento do câncer, estimulando os sistemas de defesa do próprio corpo. No entanto, nem todos os pacientes beneficiam, e mesmo aqueles que o fazem podem encontrar as suas respostas diminuídas devido ao excesso de trabalho das células T.
“Nossas descobertas revelam uma maneira completamente nova de os tumores suprimirem o sistema imunológico”, disse o co-autor sênior Jedd Wolchok, MD, diretor Meyer do Sandra and Edward Meyer Cancer Center, professor de medicina na Weill Cornell University e oncologista do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. “Ao bloquear esta via, podemos ajudar as células T exauridas a recuperar a sua força e fazer com que as imunoterapias existentes funcionem melhor para mais pacientes”.
Como as células T perdem a capacidade de lutar
Quando o sistema imunológico se depara com uma infecção prolongada ou atividade tumoral contínua, as células T ficam exaustas. Nessas condições, as células T ainda conseguem reconhecer células prejudiciais, mas param de atacar. “Então, eles estão preparados, mas não estão mais matando”, explicou a Dra. Meg Hob, que também é diretora associada do Meyer Cancer Center e codiretora do Instituto Parker de Imunoterapia do Câncer de Weill Cornell. Ele acrescentou que embora esta perda de atividade possa parecer prejudicial, pode prevenir a inflamação descontrolada e a sepse.
As primeiras pesquisas sugeriram que uma proteína de superfície chamada PD1 contribui para esse processo de esgotamento. Os medicamentos inibidores de checkpoint têm como alvo o PD1 e demonstraram ser eficazes na restauração de células T em cânceres como o melanoma.
CD47 surge como segundo freio imunológico
A equipe decidiu determinar se o CD47, uma molécula encontrada nas células cancerígenas, também desempenha um papel na condução da exaustão das células T. Pesquisas anteriores mostraram que os tumores usam o CD47 como um sinal de “não me coma” para evitar que certas células do sistema imunológico os envolvam.
Para surpresa dos cientistas, as próprias células T também exibiram CD47. “Quando as células T são ativadas, elas expressam CD47. Quando estão esgotadas, aumentam o CD47 para níveis muito elevados”, disse o Dr. Merghoub.
As experiências mostraram que os ratos sem CD47 apresentavam um crescimento tumoral mais lento, sugerindo que os efeitos da depleção de CD47 provêm das células imunitárias e não das células cancerígenas. Em testes adicionais, as células T sem CD47 foram mais eficazes no combate ao melanoma do que as células T que ainda continham a proteína.
Trombospondina-1 e CD47 esgotam conjuntamente as células T
A equipe investigou então como as células cancerígenas manipulam esse processo. A sua atenção voltou-se para a trombospondina-1, uma grande proteína produzida por células cancerígenas metastáticas que se liga ao CD47. Quando os ratos foram modificados para não terem trombospondina-1, as suas células T mostraram menos sinais de exaustão.
“Esse foi um verdadeiro momento eureca”, disse Melghob. “Mostrou-nos que o CD47 e a trombospondina eram claramente os factores-chave, porque a eliminação de qualquer um deles teria o mesmo efeito”.
Interrompendo sinais de fadiga usando TAX2
Para obter uma compreensão mais profunda desta interacção, os investigadores utilizaram um péptido chamado TAX2, que foi concebido para bloquear a ligação entre o CD47 e a trombospondina-1. Os resultados foram claros: o TAX2 ajudou a manter a atividade das células T e retardou a progressão do tumor em camundongos com melanoma ou câncer colorretal.
As células T nos animais tratados permaneceram mais ativas, liberaram mais citocinas que melhoram o sistema imunológico e entraram mais rapidamente nos tumores. TAX2 também aumenta a eficácia da imunoterapia PD1 em modelos de tumor colorretal.
“Usamos o peptídeo TAX2 como uma prova de conceito para demonstrar que a interrupção do crosstalk entre TSP-1 e CD47 evita a exaustão das células T em camundongos com tumores”, disse Chien-Huan (Gil) Weng, Ph.D., instrutor de farmacologia e principal autor do estudo. “Em seguida, planejamos estudar os reguladores upstream e downstream que modulam a via TSP-1:CD47 e desenvolver métodos para interromper essa via de forma seletiva, eficiente e segura para melhorar a imunoterapia contra o câncer baseada em células T”.
Rumo a imunoterapias mais fortes e duradouras
O bloqueio desta interação pode servir como um tratamento eficaz por si só e também pode ajudar a manter as células T direcionadas ao tumor em pacientes em risco de desenvolver resistência às atuais terapias de checkpoint imunológico. Dr. Merghoub disse que os primeiros experimentos em modelos animais mostraram que a inibição de PD1 e CD47 produzia células T que eram significativamente melhores na destruição de células cancerígenas. “Planejamos explorar esse ângulo terapêutico.”
Muitos médicos e cientistas da Weill Cornell Medicine colaboram com organizações externas para promover a pesquisa científica e fornecer orientação especializada. No interesse da transparência, estas relações são divulgadas publicamente. Os perfis do Dr. Jedd Wolchok contêm informações detalhadas sobre essas afiliações.
Esta pesquisa foi apoiada pelo National Institutes of Health Grant #R01-CA249294; Concessão de Apoio ao Centro de Câncer do Instituto Nacional do Câncer P30CA008748; Concessão do Departamento de Defesa W81XWH-21-1-0101 e W81XWH-20-1-0723; Viaje pela América; Instituto Ludwig do Câncer; Centro Memorial Sloan Kettering Ludwig para Imunoterapia contra o Câncer; Instituto do Câncer; Instituto Parker de Imunoterapia contra o Câncer; A Breast Cancer Research Foundation concede BCRF-22-176 e BCRF-23-176.
