Nina Kumowski, MD, do Departamento de Radiologia e Biologia de Sistemas do Massachusetts General Hospital, é o autor principal do artigo, e Matthias Nahrendorf, MD, PhD, do Departamento de Radiologia e Biologia de Sistemas do Massachusetts General Hospital, é o autor sênior do artigo, “A molécula gama semelhante à resistina ataca as membranas dos cardiomiócitos e promove taquicardia”, publicado na Science.
P: Como você resumiria sua pesquisa para um público leigo?
Resumindo: descobrimos que a proteína de defesa “molécula gama semelhante à resistina” (Relmy) produzida pelos neutrófilos abre buracos nas células do coração após um ataque cardíaco. Isso promove ritmos cardíacos perigosos, rápidos e irregulares e morte das células cardíacas.
A versão mais longa: As complicações mais letais da doença arterial coronariana são o infarto do miocárdio (IM) e a morte súbita cardíaca.
No IM, o bloqueio nas artérias do coração causa falta de oxigênio nas células do músculo cardíaco (miócitos). Isso prejudica a capacidade de manter um ritmo cardíaco estável e pode levar a ritmos cardíacos perigosos e instáveis (arritmias), chamados taquicardia ventricular (TV) e fibrilação ventricular (FV).
A taquicardia ventricular e a fibrilação ventricular são arritmias cardíacas graves que podem levar à parada cardíaca e morte em poucos minutos. Na TV, o coração bate muito rápido, mas em ritmo coordenado. Na FV, a estimulação é caótica e descoordenada.
A maioria das arritmias ocorre dentro de 48 horas após o IM e coincide com a infiltração maciça de células imunes no tecido cardíaco. Estamos interessados em saber como essas células imunológicas contribuem para arritmias.
Descobrimos que um grande número de neutrófilos é recrutado para o local do infarto (a área de tecido morto devido ao corte do fornecimento de oxigênio), o que regula positivamente esse gene”.Rishi,” Codifica a proteína gama da molécula semelhante à resistina (RELMy). Também descobrimos um gene semelhante”,Raytern Em tecido cardíaco infartado humano. Quando removemos esta proteína dos neutrófilos em camundongos, a carga de arritmia após o IM foi reduzida em 12 vezes.
P: Que problema você está investigando?
Estamos estudando a questão de como os neutrófilos, um tipo específico de célula imunológica, contribuem para arritmias ventriculares (batimentos cardíacos irregulares e perigosamente rápidos) após um ataque cardíaco. Os cardiomiócitos são bem estudados como atores importantes nas arritmias cardíacas, mas não está claro se e como as células imunológicas contribuem para as arritmias. Este trabalho é importante porque as arritmias ventriculares são a complicação mais letal após o infarto do miocárdio. Precisamos de uma melhor compreensão do que causa as arritmias para nos ajudar a desenvolver novos medicamentos antiarrítmicos.
P: Que métodos ou abordagens você usou?
Usamos vários métodos para resolver esse problema. Para obter uma compreensão inicial de quais proteínas nos neutrófilos podem ser importantes, usamos dados de expressão gênica gerados a partir de células únicas e sequenciamento espacial de RNA de camundongos que sofreram infarto do miocárdio. Mas também utilizamos dados de estudos humanos para procurar semelhanças em tecidos humanos.
Também contamos com microscopia confocal e de super-resolução para observar cardiomiócitos isolados de camundongos tratados com proteínas marcadoras. Além disso, implantamos in vitro Ensaios como modelos de lipossomas e técnicas de cultura celular podem estudar versões de uma proteína em camundongos e humanos para determinar se funcionam de forma semelhante.
P: O que você encontrou?
Descobrimos que, num modelo de rato, após o enfarte do miocárdio, os neutrófilos são regulados positivamente”Rishi,” Codificação genética RELMy. Também descobrimos homólogos biológicos humanos”Raytern Codificação do gene da resistina, Semelhante aos ratos, a expressão foi maior no tecido miocárdico infartado humano em comparação com o tecido não infartado.
Descobrimos que a exclusão do gene das células derivadas da medula óssea, como os neutrófilos, e a exclusão do gene dos neutrófilos reduziram significativamente a incidência de arritmias ventriculares em um modelo de camundongo.
P: Que impacto isso tem?
Isso significa que as células imunológicas desempenham um papel crucial na morte súbita e nas arritmias cardíacas.
Deveríamos considerar o tratamento do enfarte do miocárdio através da rápida recanalização dos vasos sanguíneos para restaurar o fornecimento de sangue oxigenado e visando as células imunitárias para mitigar os efeitos arrítmicos da lesão.
À medida que compreendermos melhor os mecanismos subjacentes, poderemos perseguir alvos terapêuticos para além da ampla imunossupressão utilizada hoje.
Se conseguirmos direcionar o tratamento de forma mais específica, poderemos reduzir os efeitos secundários desnecessários e concretizar todo o potencial da modulação imunitária nas doenças cardiovasculares.
P: O que vem a seguir?
O próximo passo é encontrar uma maneira de neutralizar a proteína prejudicial e testar se isso pode reduzir a carga de taquicardia ventricular e o tamanho do infarto. Primeiro em modelos de ratos, mas esperamos que eventualmente também em humanos.
Deveríamos recolher mais provas que demonstrem a importância desta proteína nas doenças humanas. Curiosamente, estes resultados têm implicações para outras doenças de recrutamento e activação de neutrófilos.
Autoria: Além de Nina Kumowski e Matthias Nahrendorf, os autores do General Brigham de Massachusetts incluem Steffen Pabel, Jana Grune, Noor Momin, Kyle I. Mentkowski, Yoshiko Iwamoto, Yi Cheng, I-Hsiu Lee, Fadi E. Pulous, Hana Seung, Alexandre Paccalet, Charlotte G. Muse, Kenneth KY Ting, Paul Delgado, Andrew JM Lewis, Vaishali Kaushal, Antonia Cresso, Denise Brown, Kamila Nakserova, Michael A. Moskowitz e Martin Husmans.
fundos: Este trabalho foi financiado por doações da Fundação Leducq dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH concede HL155097, HL149647, HL142494, HL176359, NS136068, DP2AR075321); o Programa Walter Benjamin do Conselho Alemão de Pesquisa (DFG) (491497342 e 530157297); a British Heart Foundation (FS/ICRF/24/26111 e RE/18/3/342140) e o NIHR Oxford Biomedical Research Centre.
Divulgação: Nahrendorf recebeu apoio financeiro ou de pesquisa de materiais da Alnylam, Biotronik, CSL Behring, GlycoMimetics, GSK, Medtronic, Novartis e Pfizer, e recebeu honorários de consultoria da Biogen, Gimv, IFM Therapeutics, Molecular Imaging, Sigilon, Verseau Therapeutics e Bitterroot. Matthias e Wirth são funcionários da Abberior Instruments America, que comercializa a tecnologia MINFLUX. Lewis atua em conselhos consultivos da Abbott, AstraZeneca e Novartis. Pabell é funcionário do Novartis Institutes for Biomedical Research. Hayat é cofundador e acionista da Sequantrix GmbH e recebeu bolsas de pesquisa da Novo Nordisk e AskBio. Os demais autores declaram não haver interesses conflitantes.
