O fígado é um órgão incrível que regula o metabolismo do nosso corpo e desintoxica o sangue. O fígado é composto por vários tipos de células diferentes, cada uma com uma função especializada. Quando estamos saudáveis, cada célula faz bem o seu trabalho e todo o órgão funciona como uma máquina bem lubrificada. Às vezes, quando a doença afeta o fígado, as células deixam de funcionar bem e passam pelo que é chamado de transição. Isto confunde os limites entre os diferentes tipos de células que constituem o nosso fígado, e a maquinaria é desligada, impedindo o nosso fígado de realizar a sua importante função. À medida que mais e mais células são transformadas, aumenta a probabilidade de desenvolver um ou ambos os tipos de câncer: carcinoma hepatocelular (CHC) e colangiocarcinoma (CCA). O CHC é o mais comum dos dois e tem suas raízes em uma série de doenças hepáticas crônicas, desde hepatite viral até síndrome metabólica. A ACC, por outro lado, embora menos comum, lança uma sombra sobre as sombrias taxas de sobrevivência. No centro da batalha entre estes dois cancros está um interruptor molecular controlado pelo oncogene MYC, que determina a lealdade de uma célula ao HCC ou CCA e é influenciado por factores de transcrição (TFs), os mestres fantoches invisíveis do destino celular.
Um estudo inovador publicado na Cell Reports, liderado por Amanda Craig, Ph.D., e Xin Wei Wang, Ph.D., do National Cancer Institute (NIH), fornece informações sobre a complexidade genética do câncer primário de fígado. Usando a análise de sequenciamento de cromatina acessível por transposase unicelular (scATAC-seq), a equipe de pesquisa se propôs a explorar a dinâmica transcricional do carcinoma hepatocelular (HCC) e do colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA), revelando as atividades distintas do fator de transcrição (TF) que caracterizam esses subtipos.
“O câncer primário de fígado é dividido principalmente em carcinoma hepatocelular (CHC) e colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA). O papel dos fatores de transcrição (FTs) na orientação da progressão maligna do CHC e do iCCA não é totalmente compreendido”, esclareceu o Dr. Craig. Através da análise detalhada dos perfis de cromatina das células dos pacientes, este estudo traça um quadro abrangente da composição das células do câncer de fígado e identifica TFs que distinguem o CHC do iCCA, revelando assim seus mecanismos reguladores genéticos únicos.
“Para examinar profundamente a acessibilidade da cromatina e a regulação genética no câncer primário de fígado, realizamos scATAC-seq em pacientes selecionados, principalmente pacientes com CHC e alguns pacientes com iCCA. Avaliamos os perfis de acessibilidade da cromatina de milhares de células que passaram por rigorosas verificações de qualidade”, detalha o Dr. Os insights obtidos neste estudo não apenas avançam nossa compreensão da estrutura genética do câncer de fígado, mas também destacam a importância prognóstica da família POU TF no iCCA, vinculando sua presença a resultados adversos para os pacientes.
“Em nossa análise, a família POU TF mostrou expressão generalizada em tumores hepáticos. A presença da família POU TF foi mais pronunciada em tumores com mutações TP53 e foi significativamente associada à redução da sobrevida”, elaborou ainda mais o Dr. Craig.
Apesar dos avanços significativos no tratamento, o cancro do fígado continua a ser a principal causa de morte relacionada com o cancro em todo o mundo. Dr. Craig e colegas enfatizam a necessidade urgente de elucidar o desenvolvimento único dessas doenças malignas para melhorar os resultados do tratamento. Seu estudo elucidou paisagens transcricionais distintas no câncer de fígado e demonstrou papéis específicos para as famílias de receptores nucleares e fatores de transcrição ETS na diferenciação de CHC de iCCA. Embora algumas famílias de fatores de transcrição sejam onipresentes no CHC e no iCCA, suas associações com fatores prognósticos são específicas do subtipo, sugerindo que seu impacto na progressão do câncer depende de características celulares específicas. As descobertas da Dra. Craig e de sua equipe fornecem informações valiosas sobre os mecanismos transcricionais que impulsionam o câncer de fígado, sugerindo possíveis alvos terapêuticos que poderiam impactar positivamente os resultados dos pacientes. Estudos futuros irão explorar vulnerabilidades terapêuticas associadas à atividade aberrante do fator de transcrição, marcando um grande avanço no tratamento personalizado de pacientes com câncer de fígado.
Referência do diário
Craig et al., “Análise do genoma da atividade do fator de transcrição no câncer primário de fígado usando sequenciamento ATAC de célula única”, Cell Reports.
Número digital: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113446
