O sistema digestivo humano depende principalmente de dois tipos de macrófagos, um tipo especial de glóbulo branco, para manter a saúde intestinal. Um grupo são os macrófagos inflamatórios, que atacam microorganismos nocivos, enquanto o outro grupo são os macrófagos não inflamatórios, que reparam os tecidos e promovem a cura. Na doença de Crohn, uma doença inflamatória intestinal crônica (DII), esse equilíbrio é perturbado. Quando o tipo inflamatório é dominante, o resultado é uma inflamação contínua que danifica a parede intestinal e causa dor e outros sintomas.
Cientistas da Escola de Medicina da UC San Diego inventaram um novo método que combina inteligência artificial (IA) com ferramentas de biologia molecular de ponta para descobrir os determinantes se os macrófagos são inflamatórios ou restauradores.
O estudo também esclarece um mistério que intriga os cientistas há décadas: como o gene NOD2 afeta esse processo. NOD2, descoberto em 2001, foi o primeiro gene ligado a um risco aumentado de doença de Crohn.
Mapeando o modelo genético do intestino
Usando aprendizado de máquina avançado, a equipe examinou milhares de perfis de expressão gênica de macrófagos retirados de tecidos saudáveis do cólon e de tecidos afetados pela DII. A análise revelou uma assinatura genética composta por 53 genes que distinguiam consistentemente macrófagos inflamatórios invasivos daqueles responsáveis pela reparação de tecidos.
Entre os 53 genes, um gene codifica uma proteína chamada girdin. Os pesquisadores descobriram que em macrófagos não inflamatórios, uma parte específica da proteína NOD2 se liga à gidina. Essa interação ajuda a controlar a inflamação, remover bactérias nocivas e promover a cicatrização dos tecidos. No entanto, a mutação mais comum da doença de Crohn no gene NOD2 elimina a parte da gidina que normalmente se liga. Sem esta conexão, o sistema fica desequilibrado, levando à inflamação crônica.
“NOD2 serve como sistema de vigilância de infecções do corpo”, disse o autor sênior Pradipta Ghosh, MD, professor de medicina celular e molecular na Escola de Medicina da UC San Diego. “Quando combinado com girdin, detecta patógenos invasores e mantém o equilíbrio imunológico intestinal, neutralizando-os rapidamente. Sem esta parceria, o sistema de vigilância NOD2 entra em colapso.”
Testando esta descoberta em modelos animais
Para confirmar as suas descobertas, os cientistas compararam um modelo de rato com doença de Crohn que não possuía a proteína girdin com um modelo de rato que ainda continha a proteína girdin. Os ratos sem girdin desenvolveram inflamação intestinal grave e alteração da microbiota, e muitos morreram de sepse, uma condição perigosa causada por uma resposta imunológica descontrolada que causa inflamação em todo o corpo e danifica órgãos vitais.
“O intestino é um campo de batalha e os macrófagos são os mantenedores da paz”, disse o co-autor Gajanan D. Katkar, Ph.D., cientista assistente do projeto na Escola de Medicina da UC San Diego. “Pela primeira vez, a inteligência artificial nos permite definir e rastrear claramente os jogadores de duas equipes adversárias.”
Em busca de novos tratamentos para a doença de Crohn
Ao fundir análises baseadas em inteligência artificial, estudos bioquímicos e experiências com animais, o estudo aborda uma das questões de longa data na investigação da doença de Crohn. Estas descobertas explicam como as principais mutações genéticas impulsionam a inflamação e podem orientar o desenvolvimento de novos tratamentos destinados a restaurar a parceria perdida entre a girdin e o NOD2.
O estudo foi publicado em 2 de outubro em Jornal de investigação clínica.
