O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é uma forma particularmente agressiva de câncer de mama que não possui receptores hormonais. Os tratamentos tradicionais atuais incluem quimioterapia e radioterapia, mas têm eficácia limitada em alguns pacientes com TNBC avançado, sugerindo a necessidade de encontrar melhores alvos para medicamentos. Recentemente, os cientistas descobriram um novo alvo terapêutico potencial: uma proteína chamada ΔNp63. Esta proteína parece desempenhar um papel importante em ajudar o câncer a crescer e se espalhar, bem como na capacidade das células cancerígenas de escapar do sistema imunológico do corpo. Compreender como funciona o ΔNp63 pode levar a tratamentos mais eficazes para aqueles que lutam contra este cancro teimoso.
Uma equipe de pesquisa liderada por Rumela Chakrabarti, Ph.D., Ukjin Kim, Ph.D., e Javier Maiz, Ph.D., da Universidade de Miami, Rahul Debnath, Ph.D., Joshua Rico, e Mario Blanco, Ph.D., da Universidade da Pensilvânia, e o professor Satrajit Sinha da Universidade Estadual de Nova York, revelaram o papel crítico do ΔNp63 na progressão e tratamento do TNBC. Este estudo concentra-se em como ΔNp63 afeta a sobrevivência e o metabolismo de células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs), fornecendo um alvo potencial para melhorar a terapia com TNBC. Suas descobertas foram publicadas na revista iScience, revisada por pares.
Estudos demonstraram que ΔNp63 é altamente expresso em tumores TNBC e desempenha um papel fundamental na progressão tumoral e na metástase. Visar ΔNp63 usando tecnologia knockdown CRISPR indutível e o inibidor de histona desacetilase (HDAC) Quisinostat reduz o crescimento do tumor e a metástase. Os pesquisadores descobriram que o ΔNp63 promove a sobrevivência do MDSC por meio do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e remodela o microambiente tumoral, alterando a população de células imunológicas. A redução dos níveis de ΔNp63 resulta na diminuição do CD4+ e FOXP3+ As células T também aumentam o CD8+ Células T, indicando uma transição da evasão imunológica para a vigilância imunológica.
Chakrabarti explicou: “Nosso estudo mostra que o ΔNp63 reprograma a função imunossupressora das MDSCs no TNBC. Isso destaca o benefício potencial de direcionar o ΔNp63 no TNBC resistente à quimioterapia”.
Os pesquisadores usaram vários modelos, incluindo modelos de camundongos geneticamente modificados (GEMM) e aloenxertos singênicos de TNBC, para estudar os efeitos da inibição de ΔNp63 em tumores estabelecidos. Eles observaram que a deleção condicional de ΔNp63 em tumores TNBC espontâneos resultou na redução do crescimento tumoral e na metástase. A imunocoloração mostrou redução da infiltração de MDSC e células tumorais metastáticas nos gânglios linfáticos. Além disso, a análise de sequenciamento de RNA mostrou que a perda de ΔNp63 afeta múltiplas propriedades do MDSC, como metabolismo lipídico, quimiotaxia e migração.
Além das abordagens genéticas, a equipe de pesquisa explorou a inibição farmacológica do ΔNp63 usando Quisinostat. Este inibidor de HDAC não apenas reduziu os níveis de proteína ΔNp63, mas também inibiu significativamente a progressão e metástase do tumor TNBC. Este tratamento mudou o cenário imunológico do tumor, reduzindo MDSC e populações de células T reguladoras enquanto aumentava as células T citotóxicas. Essas alterações indicam que o Quisinostat pode aumentar a resposta imune antitumoral no TNBC.
“O direcionamento do ΔNp63 com Quisinostat não apenas inibe o crescimento do tumor, mas também altera o ambiente imunológico para favorecer a imunidade antitumoral. Este duplo efeito o torna um candidato promissor para terapia combinada”, disse o Dr.
Os resultados deste estudo destacam o potencial de direcionar ΔNp63 no TNBC para melhorar os resultados da quimioterapia. Os pesquisadores demonstram que a combinação da inibição do ΔNp63 com a quimioterapia convencional pode sensibilizar os tumores TNBC ao tratamento, resultando em melhor supressão tumoral e redução de metástases. Esta combinação também reduziu o número de MDSC e aumentou a sua apoptose, indicando um ambiente imunossupressor prejudicado.
Tomados em conjunto, o estudo da Dra. Chakrabarti e sua equipe fornece evidências convincentes de que ΔNp63 é um regulador chave da progressão do TNBC e um alvo viável para aumentar a eficácia da quimioterapia. Ao interromper a sobrevivência e a função das MDSC, a inibição do ΔNp63 não apenas impede o crescimento do tumor, mas também promove uma resposta imune antitumoral mais robusta. Esses insights abrem caminho para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para combater a natureza agressiva do TNBC.
Referência do diário
Kim, U., Debnath, R., Maiz, JE, Rico, J., Sinha, S., Blanco, MA, & Chakrabarti, R. (2024). “ΔNp63 regula a sobrevivência e o metabolismo do MDSC no câncer de mama triplo-negativo.” iScience, 27, 109366. doi: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.109366
Sobre o autor
Dra. Rumela Chakrabarti Em janeiro de 2022, ingressou no Departamento de Cirurgia da Miller School of Medicine como professor associado. Ela é membro titular do Programa de Biologia Tumoral do Sylvester Cancer Center e codiretora do Grupo de Pesquisa em Cirurgia do Câncer de Mama. Antes desta posição, ela atuou como professora assistente na Universidade da Pensilvânia por 6 anos e foi financiada pelo DoD Breast Cancer Research, bolsas K22/NCI, NIH/NCI R01 e diversas bolsas Penn. Seu laboratório estuda o papel das células imunológicas e do estroma, como macrófagos tumorais, células supressoras derivadas de mieloides e células assassinas naturais, no microambiente tumoral para moldar o destino das células-tronco cancerígenas durante a recorrência, recidiva e metástase do câncer de mama. Seu laboratório desenvolve vários modelos de tumores de camundongos e utiliza amostras de pacientes humanos, coculturas organoides, PDX, explantes de pacientes, microscopia confocal, sequenciamento de RNA, sequenciamento unicelular e outras técnicas moleculares e bioquímicas padrão para abordar essas questões. O objetivo de longo prazo do laboratório de Chakrabarti é identificar novas terapias combinadas que tenham como alvo as células do sistema imunológico e as células cancerígenas para, em última análise, reduzir a mortalidade dos pacientes associada ao câncer de mama agressivo. Sua pesquisa é atualmente financiada pelo NCI/NIH R01, American Cancer Society Research e Breast Cancer Alliance Excellence Awards e pela Breast Cancer Research Foundation.
Dr. Kim Woo-jin é pós-doutorado no Departamento de Cirurgia da Universidade de Miami, Flórida. Ele recebeu seu bacharelado em medicina veterinária (2016) e doutorado (2020) pela Universidade Nacional de Seul, na Coreia do Sul. Ele foi pesquisador de pós-doutorado no Instituto Coreano de Ciências Médicas de Radiação (KIRAMS). Sua pesquisa de doutorado concentrou-se na homeostase redox no câncer de próstata para elucidar os papéis paradoxais das espécies reativas de oxigênio dependendo do estágio do câncer de próstata. Durante a primeira bolsa de pós-doutorado de KIRAMS, ele relatou que o complexo P53/P21 é um importante regulador da expressão gênica dependente de p53 e da função supressora de tumor. Seus atuais interesses de pesquisa incluem imuno-oncologia, especificamente a função e o metabolismo de células supressoras derivadas de mieloides (MDSC) no câncer de mama triplo-negativo (TNBC). Os objetivos de pesquisa do Dr. Kim são direcionar o MDSC para inibir a progressão e metástase do TNBC e desenvolver novas estratégias de tratamento para o TNBC resistente à imunoterapia.
