A tetrodotoxina é uma das neurotoxinas naturais mais poderosas e fascina pesquisadores há décadas por suas aplicações potenciais no tratamento da dor e na medicina. Uma equipe de cientistas liderada pelo Dr. Qi Xiangbing, do Instituto de Ciências da Vida de Pequim, desenvolveu agora com sucesso uma síntese total escalonável e assimétrica de tetrodotoxina e seus homólogos, compostos intimamente relacionados à tetrodotoxina. Suas descobertas importantes foram publicadas na revista científica Nature Communications.
A tetrodotoxina é conhecida por sua capacidade de bloquear os canais de sódio que controlam os sinais nervosos, tornando-a um analgésico e agente anestésico eficaz e poderoso. No entanto, sua estrutura complexa impõe enormes desafios à produção laboratorial. Os pesquisadores superaram essas dificuldades projetando um método prático passo a passo para criá-lo, a partir de materiais iniciais comuns e facilmente disponíveis. “Nossa estratégia simplifica a combinação de estruturas densamente substituídas por heteroátomos, estruturas moleculares contendo diferentes tipos de átomos, como oxigênio e nitrogênio, que influenciam suas propriedades, fornecendo assim uma rota prática para sintetizar a tetrodotoxina em uma escala sem precedentes”, explica o Dr.
Sua abordagem emprega uma reação estereosseletiva de Diels-Alder que ajuda a construir a estrutura central do ciclohexano da molécula, uma estrutura de anel de seis carbonos que forma a espinha dorsal de muitas moléculas orgânicas, e então passa por interconversão de grupos funcionais cuidadosamente orquestrada e hidroxilação de descarboxilação controlada da estrutura de ciclohexano altamente oxidada para adaptar sua diversidade estrutural. Notavelmente, a abertura do anel cuidadosamente controlada e a redução das pontes de oxigênio que podem romper e reorganizar partes importantes da molécula, bem como técnicas inovadoras que utilizam catalisadores metálicos para refinar a estrutura molecular, desempenharam um papel crucial na montagem da estrutura final. Estas etapas sintéticas precisas permitiram aos investigadores produzir tetrodotoxina e o seu isómero 9-epi em grandes quantidades, numa escala significativamente maior do que em trabalhos anteriores.
A capacidade de sintetizar eficientemente a tetrodotoxina abre novas portas na pesquisa médica e no desenvolvimento de medicamentos. A neurotoxina tem se mostrado promissora no tratamento da dor intensa, principalmente em pacientes com câncer que não respondem bem aos opioides. Os opioides são analgésicos poderosos que atuam bloqueando os sinais de dor no sistema nervoso, mas podem causar dependência. “Estabelecer uma fonte sintética confiável de tetrodotoxina é fundamental para futuras pesquisas que explorem seus efeitos no corpo e potenciais aplicações terapêuticas”, disse Qi. Além disso, o método do estudo demonstra a viabilidade de montagem de outros compostos complexos, ricos em oxigênio de ocorrência natural, com benefícios médicos, o que pode levar a avanços na química medicinal e no projeto e desenvolvimento de compostos para uso em medicina.
Além de suas implicações médicas, este estudo representa um passo importante para a criação de ciência molecular complexa no laboratório, refinando estratégias para lidar com estruturas complexas, densamente funcionalizadas e estereoquimicamente complexas, especialmente produtos naturais policíclicos altamente oxigenados. Estas descobertas não só destacam uma abordagem sintética inovadora, mas também abrem caminho para uma maior exploração dos derivados da tetrodotoxina e do seu potencial farmacológico. Com uma rota sintética eficiente agora estabelecida, os investigadores estão preparados para explorar novas aplicações para esta potente neurotoxina na medicina e não só.
Referência do diário
Peihao Chen, Jing Wang, Shuangfeng Zhang, Yan Wang, Yuze Sun, Songlin Bai, Qingcui Wu, Xinyu Cheng, Peng Cao, Xiangbing Qi. “Síntese total de Tetrodotoxina e 9-epiTetrodotoxina.” Comunicações da Natureza, 2024. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-024-45037-0
Sobre o autor
Dr. Qi recebeu seu doutorado em Química e Bioquímica pelo Centro Médico Southwestern da Universidade do Texas em Dallas em 2009. Após treinamento de pós-doutorado na Universidade de Illinois em Urbana-Champaign e pesquisa em química medicinal no Centro Médico Southwestern da Universidade do Texas, o Dr. Qi ingressou no Instituto de Ciências da Vida de Pequim (NIBS) em 2013 e atualmente é pesquisador associado e diretor do Centro de Química. Universidade Tsinghua.
Seus projetos de pesquisa concentram-se na interface entre química sintética, biologia química e química medicinal. Seu grupo desenvolveu uma nova reação de acoplamento cruzado utilizando reagentes de alquil zircônio para ativar, funcionalizar e formar ligações simples sp3C-sp3C e sp3C-heteroátomo. Conseguiu com sucesso a síntese total de uma variedade de produtos naturais com alta atividade biológica e estruturas complexas, como a tetrodotoxina e a estricnina. Sua equipe fez contribuições inovadoras para a descoberta de medicamentos, incluindo o desenvolvimento de derivados de ácidos biliares que inibem a infecção pelo vírus da hepatite B, o primeiro medicamento candidato capaz de regular o relógio circadiano por 12 horas e duas novas colas moleculares para degradação de proteínas direcionadas e terapia de precisão contra o câncer.
E-mail: qiyangbing@nibs.ac.cn Tel: (086)13011059717; Página inicial: http://qigroup.nibs.ac.cn/
