Pesquisadores da Universidade do Sul da Califórnia descobriram compostos experimentais que podem ajudar a reduzir a inflamação cerebral associada à doença de Alzheimer. As descobertas foram publicadas na revista Nature descoberta de drogas npjfocado em uma enzima chamada fosfolipase A2 dependente de cálcio, ou cPLA2, que parece desempenhar um papel importante na inflamação no cérebro.
A equipe da USC relacionou a atividade elevada da cPLA2 ao risco de Alzheimer enquanto estudava pessoas que carregam o gene APOE4, o mais forte fator de risco genético conhecido para a doença de Alzheimer. Embora muitos portadores de APOE4 nunca desenvolvam a doença de Alzheimer, os investigadores descobriram que as pessoas com maior actividade de cPLA2 tinham maior probabilidade de desenvolver a doença.
Como a cPLA2 também apoia o funcionamento saudável do cérebro, os cientistas precisavam de encontrar uma forma de reduzir a sua atividade prejudicial sem desligar completamente a enzima. Outro desafio envolve a identificação de compostos que sejam pequenos o suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica, de modo que possam chegar ao cérebro de forma eficiente.
“Neste estudo, identificamos compostos que agem seletivamente na cPLA2 e têm efeitos mínimos nas enzimas PLA2 relacionadas que são importantes para o funcionamento normal das células”, disse o autor sênior Hussein Yassine, diretor do Centro de Saúde Cerebral Personalizada da Escola de Medicina Keck da USC. “Em modelos baseados em células e em animais, a atividade da cPLA2 foi reduzida em baixas concentrações, sugerindo que estes compostos são eficazes em sistemas relacionados ao cérebro”.
Triagem de bilhões de moléculas para candidatos a medicamentos para Alzheimer
Para encontrar tratamentos potenciais, os pesquisadores usam métodos de triagem computacional em larga escala para avaliar bilhões de moléculas possíveis. A equipe priorizou compostos previstos para atingir seletivamente o cPLA2, entrar no cérebro e permanecer ativo sob condições biologicamente relevantes. O método de triagem foi desenvolvido por Vsevolod “Seva” Katritch na Faculdade de Letras, Artes e Ciências da USC Dornsife e no Centro de Biociências Convergentes da USC Michelson.
Depois de restringir a lista, o farmacologista Stan Louie, da Escola de Farmácia e Ciências Farmacêuticas Alfred E. Mann da USC, liderou esforços para preparar os compostos para testes em modelos animais e medir a eficiência com que chegam ao cérebro.
Um inibidor de cPLA2 emergiu como um dos principais candidatos a medicamentos após reduzir a ativação prejudicial de cPLA2 em células cerebrais humanas expostas a condições de estresse relacionadas ao Alzheimer.
Resultados promissores dos primeiros estudos cerebrais e animais
Em estudos com ratos, o composto atravessou com sucesso a barreira hematoencefálica e afetou as vias neuroinflamatórias associadas à doença de Alzheimer. Os resultados sugerem que a inibição seletiva da cPLA2 pode ser uma estratégia promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
“Nosso objetivo é descobrir se o direcionamento da inflamação pode modificar o risco da doença de Alzheimer – especificamente em portadores de APOE4”, disse Yassine. “A próxima fase tem menos a ver com compromisso e mais com determinar cuidadosamente se a modulação desta via é segura, viável e, em última análise, significativa para doenças humanas”.
Além de Yassine, Louie e Katritch, os co-autores do estudo são Anastasiia V. Sadybekov, Marlon Vincent Duro e Shaowei Wang, todos da University of Southern California. Outros colaboradores incluem Brandon Ebright, Dante Dikeman, Cristelle Hugo, Bilal Ersen Kerman, Qiu-Lan Ma, Antonina L. Nazarova, Arman A. Sadybekov e Isaac Asante.
Esta pesquisa foi apoiada por doações do Instituto Nacional do Envelhecimento (U01AG094622, RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434, R21AG056518 e P30AG066530); (W81XWH2110740), Fundação de Descoberta de Medicamentos para Alzheimer (GC-201711-2014197); USC CTSI KL2 (UL1 TR000004); e doações das Fundações Vranos e Tiny e Lynne Nauss.
Revelado: Yassine, Katritch e Louie são os fundadores da PeBRx, uma empresa que desenvolve inibidores de cPLA2. Nenhum outro autor relata interesses conflitantes.
