Pesquisadores do UT Southwestern Medical Center descobriram uma proteína que serve como um regulador chave de como o fígado libera partículas transportadoras de colesterol no sangue. A descoberta poderá levar a novos tratamentos para doenças cardíacas e doenças do fígado gorduroso.
O estudo foi publicado no Journal of the American Heart Association ciclofocado em uma proteína chamada HELZ2. Os cientistas descobriram que o HELZ2 ajuda a controlar a atividade da apolipoproteína B (APOB), um gene necessário para produzir a proteína apoB que forma as lipoproteínas, responsáveis pelo transporte de colesterol e gordura no corpo.
“Essas partículas são a principal causa do acúmulo de placas nas artérias”, disse o autor sênior, Dr. Zhao Zhang, professor assistente do Centro de Defesa do Hospedeiro e Genética de Medicina Interna da UT Southwestern. “Descobrimos que o HELZ2 atua como um poderoso ponto de controle sobre quantas partículas transportadoras de colesterol entram na corrente sanguínea”.
Como HELZ2 reduz o colesterol ruim
A equipe de pesquisa descobriu que o HELZ2 funciona para encurtar a vida útil do RNA mensageiro (mRNA) do APOB nas células do fígado. O RNA mensageiro carrega as instruções que as células precisam para produzir proteínas. Quando a atividade HELZ2 é elevada, as mensagens APOB são decompostas mais rapidamente, resultando em menos produção de proteína apoB e menos colesterol transportador de lipoproteínas entrando na corrente sanguínea.
“A maioria dos estudos anteriores concentrou-se no que acontece depois que a apoB é produzida”, disse Yiiao Jiang, Ph.D., pós-doutorado no laboratório de Zhang e coautor do estudo. “Para nossa surpresa, o HELZ2 atua muito mais cedo, controlando quanto tempo a ‘mensagem’ da apoB sobrevive antes que a proteína seja produzida.”
Para descobrir o papel do HELZ2, os pesquisadores usaram um sistema de triagem genética em grande escala desenvolvido pelo ganhador do Prêmio Nobel Bruce Beutler, Ph.D., diretor do Centro de Genética de Defesa do Hospedeiro e professor de imunologia e medicina interna no UT Southwestern Medical Center. Ao estudar o acúmulo anormal de gordura no fígado de camundongos, os cientistas descobriram uma mutação de ganho de função que aumenta a atividade do HELZ2 e reduz a estabilidade do mRNA do APOB no fígado.
Reduz o colesterol no sangue, mas aumenta a gordura no fígado
Camundongos portadores da mutação HELZ2 produzem menos lipoproteínas no sangue, incluindo colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e triglicerídeos. Os animais também mostraram maior capacidade de proteção contra a aterosclerose, uma doença bloqueadora arterial associada a doenças cardíacas e derrames.
Ao mesmo tempo, porém, mais gordura se acumulava no fígado. Ratos sem a mutação mostraram o efeito oposto, destacando o delicado equilíbrio entre o colesterol circulante no sangue e a gordura armazenada no fígado.
“Podemos pensar no HELZ2 como uma espécie de plataforma giratória entre o fígado e o sangue”, disse o Dr. “Aumentá-lo reduz o colesterol no sangue, mas aumenta a gordura no fígado. Diminuí-lo tem o efeito oposto. Este equilíbrio torna o HELZ2 particularmente interessante como um potencial alvo terapêutico.”
Alternativas potenciais às estatinas
As estatinas continuam sendo os medicamentos mais utilizados para diminuir o colesterol e reduzir o risco de doenças cardíacas. Mas a descoberta do HELZ2 aponta para uma forma totalmente diferente de controlar partículas prejudiciais de colesterol, dizem os investigadores.
Em vez de atingir o colesterol depois de produzido, o HELZ2 afeta o processo na fase de instrução genética, antes da produção da proteína. Os cientistas acreditam que ajustar cuidadosamente a atividade do HELZ2 pode, em última análise, ajudar a reduzir os níveis perigosos de colesterol, ao mesmo tempo que fornece novas estratégias para o tratamento da doença hepática gordurosa.
“A ideia de que podemos controlar a apoB ao nível do RNA representa uma grande mudança na forma como pensamos sobre a regulação do colesterol”, disse o Dr. Zhang. “Isso nos dá uma nova alavanca molecular – e potencialmente um novo conjunto de ferramentas – para lidar com essas condições”.
Dr. Beutler, professor regente, ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2011 por sua descoberta de uma importante família de receptores em células imunológicas. Ele ocupa a Cátedra Distinta Raymond e Allen Wiley em Pesquisa do Câncer em memória de Laverne e Raymond Wiley, e o Dr. Beutler Sr. também é membro do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
Esta pesquisa foi apoiada por doações do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais dos Institutos Nacionais de Saúde (R00DK115766 e R01DK130959).
