Pesquisadores da Universidade de Utah descobriram uma enzima chamada PapB que pode remodelar peptídeos terapêuticos, uma classe de medicamentos protéicos, unindo suas extremidades em laços apertados. Esse processo, denominado macrociclização, produz estruturas compactas que podem melhorar o comportamento dessas drogas no organismo.
As descobertas são particularmente úteis para medicamentos que aumentam o GLP-1, como a semaglutida (o ingrediente ativo do Ozempic e do Wegovy), que é amplamente utilizado para tratar diabetes e obesidade. Ao converter esses medicamentos em formas de anel, os cientistas poderão torná-los mais duráveis e eficazes.
Por que os peptídeos cíclicos são importantes para o desempenho dos medicamentos
Os peptídeos cíclicos têm várias vantagens sobre os peptídeos de cadeia aberta. Essas estruturas são mais estáveis, permanecem ativas por mais tempo e interagem melhor com seus alvos biológicos, disse o coautor Karsten Eastman, pesquisador do departamento de química da universidade, CEO e cofundador da Sethera Therapeutics.
“Os próprios peptídeos podem ser muito difíceis de trabalhar porque têm muitos cabos químicos reativos. Mas é por isso que são tão bons em biologia. Você pode obter os tipos de reações que deseja no corpo, mas é difícil modificá-los de uma forma superespecífica, “disse Eastman, que concluiu seu doutorado. Em 2023, no laboratório do professor de química de Utah, Vahe Bandarian. “O que demonstramos em nosso estudo é uma abordagem enzimática – usando pequenas máquinas moleculares para modificar ou hipermodificar peptídeos de uma forma extremamente controlada – que acreditamos que será a próxima geração de terapêutica peptídica”.
Eastman e Bandrian co-fundaram a Setera no ano passado com financiamento dos Institutos Nacionais de Saúde para aplicar as suas descobertas ao mundo real. Seu trabalho foi recentemente reconhecido pelo Escritório de Licenciamento de Tecnologia da universidade, nomeando-os Fundador do Ano de 2025 Para o desenvolvimento de uma plataforma de descoberta de grandes peptídeos macrocíclicos (pMCP).
Uma alternativa mais simples aos métodos químicos tradicionais
Tradicionalmente, fechar cadeias peptídicas em anéis requer técnicas químicas complexas e caras, especialmente quando tentadas no final do desenvolvimento de medicamentos. PapB oferece uma abordagem mais limpa e eficiente. A enzima forma ligações precisas que conectam as extremidades do peptídeo sem a necessidade de sequências “líderes” adicionais que são normalmente necessárias para que as enzimas reconheçam seus alvos.
O estudo foi publicado em ACS Bio & Med Chem Aua equipe usou PapB, uma enzima “SAM radical” (S-adenosil-L-metionina) para conectar as extremidades dos peptídeos semelhantes ao GLP-1. Essa ligação forma uma ligação enxofre-carbono chamada tioéter. Experimentos de laboratório confirmaram que o PapB criou com sucesso essas estruturas em anel, mesmo quando o peptídeo continha blocos de construção não padronizados, comumente usados em medicamentos modernos contra incretinas.
Enzimas flexíveis trabalham com moléculas complexas de medicamentos
“Ficamos surpresos com a flexibilidade desta enzima”, disse Jake Pedigo, principal autor do artigo e estudante de graduação no laboratório de Bandrian. “Não requer a sequência líder usual, e mesmo que substituíssemos aminoácidos incomuns, ainda funcionava. A combinação de precisão e adaptabilidade faz do PapB uma ferramenta prática para engenharia de peptídeos.”
Estudos anteriores do mesmo laboratório introduziram esta estratégia de formação de anéis, mas o estudo mais recente demonstra claramente o seu potencial prático. A equipe testou PapB em três peptídeos diferentes do tipo GLP-1 e, em cada caso, a enzima converteu a molécula linear em uma forma cíclica. Estes resultados demonstram que o PapB pode servir como uma ferramenta plug-and-play flexível para modificar peptídeos, mesmo em estágios finais de desenvolvimento de medicamentos.
Prolongue a vida útil do medicamento evitando avarias
“Este novo estudo reúne um grande conjunto de pesquisas de uma nova forma, permitindo que tratamentos já comercializados sofram um tipo específico de modificação que ninguém foi capaz de alcançar, particularmente utilizando métodos enzimáticos”, disse Eastman. Os investigadores também descobriram que esta abordagem poderia melhorar a estabilidade do peptídeo, tornando potencialmente estes medicamentos mais eficazes.
Um desafio dos medicamentos peptídicos é que o corpo os decompõe rapidamente. As proteases são enzimas que reciclam proteínas e podem cortar rapidamente os peptídeos em aminoácidos únicos, encurtando sua eficácia.
“Esses peptídeos podem produzir uma ótima resposta biológica, mas se essa resposta biológica durar apenas alguns minutos, então, de repente, você não terá um bom tratamento”, disse Eastman. “Ao usar este método enzimático para unir as pontas, estamos essencialmente escondendo o peptídeo em algumas das proteases mais comuns no corpo – as mesmas proteases que decompõem o peptídeo. Isto resultará em uma meia-vida mais longa.”
Amplo potencial para medicamentos GLP-1 de próxima geração
As abordagens químicas tradicionais nem sempre são compatíveis com medicamentos peptídicos refinados, e muitas enzimas anteriormente consideradas úteis requerem sequências adicionais para funcionar. Ao mostrar que o PapB pode funcionar sem estes requisitos, os investigadores demonstraram o seu potencial para utilização numa variedade de medicamentos peptídicos.
Essa flexibilidade poderia abrir a porta para novos tratamentos que sejam mais estáveis, mais direcionados e mais fáceis de fabricar.
“A espinha dorsal do GLP-1 da Big Pharma já é muito boa”, disse Eastman. “O que adicionamos foi uma etapa enzimática limpa e de estágio final que faz com que essas moléculas trabalhem mais. Ao instalar um circuito pequeno e bem definido, podemos ajustar a duração, a estabilidade e até mesmo a forma como ele sinaliza o medicamento – tudo isso enquanto mantemos a compatibilidade com as estruturas complexas já utilizadas.”
