Os cientistas sabem há décadas que a doença de Alzheimer é caracterizada pelo desenvolvimento de placas pegajosas e proteínas emaranhadas no cérebro. A pesquisa nos últimos anos também mostrou que os vasos sanguíneos cerebrais desempenham um papel importante no desenvolvimento da doença. No entanto, apesar de décadas de progresso, esta compreensão mais profunda não conduziu a tratamentos totalmente eficazes. O principal obstáculo é a incerteza sobre a cadeia exata de eventos biológicos que leva à perda de células cerebrais.
Interações tóxicas entre amiloide e proteínas do sangue
Novas descobertas revelam agora uma parceria prejudicial entre duas moléculas-chave: beta amilóide (Aβ), um peptídeo conhecido por formar placas, e fibrinogênio, uma importante proteína do sangue envolvida na coagulação. Quando Aβ se liga ao fibrinogênio, cria um coágulo anormal que resiste à quebra. Esses coágulos teimosos estão associados à inflamação e danos aos vasos sanguíneos, e mesmo pequenas quantidades do complexo parecem desencadear os primeiros sintomas da doença de Alzheimer, incluindo perda de sinapses, inchaço cerebral e vazamento da barreira hematoencefálica. Estes resultados reforçam o argumento de que a disfunção vascular contribui diretamente para a neurodegeneração e destacam um novo alvo terapêutico promissor: o complexo Aβ/fibrinogênio.
“Só são necessárias grandes quantidades de Aβ ou fibrinogênio para causar danos graves ao cérebro de pessoas com doença de Alzheimer”, disse Erin Norris, professora associada de pesquisa no laboratório de Sidney Strickland na Universidade Rockefeller. “Mas quando os dois são combinados, apenas pequenas quantidades de cada um são necessárias para causar danos. Aβ e fibrinogênio têm um efeito sinérgico.”
Investigue uma hipótese de longa data
O Laboratório de Neurobiologia e Genética Patricia e John Rosenwald de Strickland vem estudando a conexão Aβ/fibrinogênio há quase duas décadas. O trabalho anterior do grupo mostrou que o Aβ se liga ao fibrinogênio e relacionou essa interação à progressão da doença de Alzheimer. Na época, a ideia de que problemas nos vasos sanguíneos poderiam desempenhar um papel importante na doença de Alzheimer era controversa. “Foi apenas recentemente, com uma série de avanços neste campo, que as pessoas começaram a acreditar que a vasculatura estava envolvida na patogénese da DA”, disse Norris. “Desde a nossa descoberta inicial, temos nos concentrado em investigar os mecanismos que explicam como uma vasculatura disfuncional afeta a DA”.
Identificar o complexo é apenas o começo. Os pesquisadores querem saber quanto dano ele pode causar por si só. Eles reconstituíram complexos Aβ/fibrinogênio em baixas concentrações em laboratório e os aplicaram em fatias finas de tecido cerebral de camundongo, bem como em camundongos vivos. Isto permitiu-lhes observar os seus efeitos sob condições rigorosamente controladas.
“Queríamos mostrar esses danos de forma realista, ampliando exatamente como os terminais pré-sinápticos e pós-sinápticos são danificados”, diz a pesquisadora Elisa Nicoloso Simões-Pires.
As suas experiências mostraram que, embora o Aβ e o fibrinogénio por si só causem poucos danos, mesmo pequenas quantidades do complexo combinado podem causar problemas graves. Destrói sinapses, aumenta a inflamação e perturba a barreira hematoencefálica – todas características da doença de Alzheimer. Quando os investigadores utilizaram anticorpos para impedir a ligação do Aβ ao fibrinogénio, os efeitos nocivos foram significativamente reduzidos.
“Mostramos que o complexo realmente causa vazamento da barreira hematoencefálica, enquanto as proteínas sozinhas não”, disse Simões-Pires. “A ruptura da barreira hematoencefálica permite que as proteínas do sangue entrem no cérebro, causando danos adicionais”.
Pistas e tratamentos potenciais para a doença de Alzheimer precoce
Um dos pontos fortes deste estudo é que ele utilizou tecido cerebral isolado e ratos vivos. “Este é um projeto in vitro e in vivo, e ambos fornecem os mesmos resultados”, disse Norris. “Quando podemos mostrar a mesma coisa na cultura e nos organismos, temos mais confiança nos nossos resultados”. A seguir, a equipe planeja explorar os mecanismos em jogo – por que esse problema complexo está causando tantos problemas?
Isto também pode ter implicações clínicas, uma vez que estudos demonstraram que mesmo pequenas quantidades de complexos Aβ/fibrinogénio podem desencadear características da doença de Alzheimer muito antes do aparecimento dos sintomas cognitivos. Por exemplo, camundongos expostos ao complexo também apresentaram níveis aumentados de tau181 fosforilado, um biomarcador usado em humanos para detectar a doença de Alzheimer anos antes do aparecimento dos sintomas. Este resultado levanta a possibilidade de que o presente estudo esteja imitando os estágios iniciais da progressão da DA, e que a intervenção precoce direcionada ao próprio complexo possa atrasá-la ou preveni-la.
Embora muitos mecanismos contribuam para a doença de Alzheimer, a equipa acredita que esta via específica merece mais atenção. “Esta não é uma doença simples”, disse Simmons-Pires. “Muitos outros factores podem induzir a neurotoxicidade, e certamente não pensamos que a inibição da formação deste complexo irá curar a DA. Mas talvez atacar este complexo possa aliviar alguma da patologia e ser mais eficaz em combinação com outras terapias.”
As descobertas aproximam os pesquisadores da compreensão de como os danos se espalham no cérebro da pessoa com Alzheimer e como o bloqueio de uma única interação tóxica tem impacto.
