Cientistas da UCLA descobriram um grupo de células imunológicas prejudiciais que se acumulam silenciosamente nos tecidos envelhecidos e no fígado de pessoas com doença hepática gordurosa. Quando essas células foram removidas dos camundongos, a inflamação caiu drasticamente e os danos ao fígado foram revertidos, embora os animais continuassem a seguir uma dieta pouco saudável.
O estudo foi publicado em envelhecimento naturalconcentra-se na senescência celular, um processo induzido pelo estresse no qual as células param de se dividir, mas não morrem. Estas células remanescentes, muitas vezes chamadas de “células zumbis”, permanecem ativas no tecido e emitem um fluxo constante de sinais inflamatórios que danificam as células circundantes.
“As células senescentes são bastante raras, mas pense nelas como um carro avariado na 405”, disse Anthony Covarrubias, autor sénior do estudo e membro do Centro Eli e Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigação de Células Estaminais da UCLA. “Apenas um carro quebrado pode atrasar o trânsito por quilômetros. Agora imagine contar isso e isso é um impacto enorme.”
Desvendando o mistério dos macrófagos
Durante anos, os investigadores questionaram se os macrófagos – as células imunitárias responsáveis por patrulhar o corpo e limpar detritos – realmente envelhecem. Muitas pessoas pensam que não conseguem. Uma razão para a confusão é que os macrófagos saudáveis já apresentam algumas das mesmas características moleculares das células envelhecidas, tornando difícil distinguir entre estados normais e disfuncionais.
A equipe da UCLA resolveu este problema identificando assinaturas moleculares claras. Eles descobriram que uma combinação de duas proteínas, p21 e TREM2, marcava de forma confiável macrófagos que eram realmente velhos e não funcionavam mais adequadamente, ao mesmo tempo que causavam inflamação nos tecidos próximos.
Usando este marcador, os pesquisadores observaram mudanças dramáticas com a idade. Em camundongos jovens, apenas cerca de 5% dos macrófagos hepáticos apresentaram senescência. Em ratos mais velhos, este número subiu para 60 a 80 por cento, correlacionando-se estreitamente com o aumento da inflamação crónica do fígado durante o envelhecimento.
O colesterol é um gatilho chave
O envelhecimento não é o único factor por detrás desta acumulação. Os pesquisadores descobriram que o excesso de colesterol também pode levar os macrófagos a um estado de envelhecimento. Quando macrófagos saudáveis são expostos a níveis elevados de colesterol LDL em laboratório, param de se dividir, começam a libertar proteínas inflamatórias e exibem a mesma assinatura p21-TREM2.
“Fisiologicamente, os macrófagos controlam o metabolismo do colesterol”, disse Ivan Salladay-Perez, primeiro autor do novo estudo e estudante de pós-graduação no laboratório de Covarrubias. “Mas no estado crônico, é patológico. Quando você olha para a doença do fígado gorduroso, que é causada pela supernutrição e excesso de colesterol no sangue, o excesso de colesterol parece ser o principal fator de envelhecimento na população de macrófagos.”
Isto levanta a possibilidade mais ampla de que dietas ricas em gordura e colesterol possam acelerar o envelhecimento biológico, promovendo o envelhecimento dos macrófagos no fígado, bem como de outros órgãos, como o cérebro, o coração e o tecido adiposo.
Limpar células velhas reverte danos ao fígado
Para testar se a remoção dessas células poderia melhorar a saúde, a equipe tratou ratos com ABT-263, um medicamento desenvolvido para eliminar seletivamente as células envelhecidas. O efeito é dramático. Em ratos alimentados com uma dieta rica em gordura e colesterol, o tamanho do fígado caiu de cerca de 7% do peso corporal para 4-5% mais saudáveis. Meu peso também caiu cerca de 25%, de cerca de 40 gramas para cerca de 30 gramas.
Comparados com os fígados aumentados e amarelos de animais não tratados, os fígados tratados pareciam menores, mais saudáveis e tinham uma cor vermelha normal.
Os resultados mostraram que a simples remoção dos macrófagos senescentes poderia produzir melhorias metabólicas significativas, mesmo sem alterar a dieta. “Isso me surpreende”, disse Saladi-Perez. “A eliminação de células senescentes não apenas retarda o desenvolvimento da doença hepática gordurosa – mas também pode revertê-la.”
Evidência de doença hepática em humanos
Para explorar se estas descobertas se aplicam aos seres humanos, os investigadores analisaram conjuntos de dados genómicos existentes a partir de biópsias de fígado humano. Eles descobriram que a mesma assinatura de macrófagos senescentes era significativamente maior em fígados doentes do que em fígados saudáveis. Isto sugere que a senescência dos macrófagos também pode contribuir para a doença hepática crónica em humanos.
O problema é particularmente premente em Los Angeles, onde cerca de 30-40% dos residentes têm doença hepática gordurosa, com taxas ainda mais elevadas nas comunidades latinas. As opções de tratamento permanecem limitadas e ainda faltam ferramentas de detecção precoce.
“Esta é uma enorme crise de saúde pública em formação”, disse Covarrubias, que também é professor assistente de microbiologia, imunologia e genética molecular. “Estamos vendo doença hepática gordurosa em pessoas cada vez mais jovens. Portanto, estamos muito entusiasmados por fazer algum progresso na compreensão de seus fatores e na identificação dos tipos de células que podemos atingir”.
Buscando novos tratamentos e impacto mais amplo
Embora o ABT-263 seja eficaz em camundongos, é muito tóxico para uso generalizado em humanos. A equipe de pesquisa planeja pesquisar compostos mais seguros que possam remover seletivamente macrófagos envelhecidos sem causar efeitos colaterais prejudiciais.
Eles também estão investigando se um processo semelhante ocorre em outras doenças relacionadas à idade. Por exemplo, no cérebro, a microglia, os macrófagos do sistema nervoso central, pode envelhecer quando encontra grandes quantidades de detritos celulares em doenças como a doença de Alzheimer.
Mecanismos comuns de envelhecimento e doenças
Estas descobertas apoiam a hipótese da gerociência de que um único processo de envelhecimento subjacente pode contribuir para múltiplas doenças. Neste caso, a acumulação de macrófagos envelhecidos pode contribuir para doenças que vão desde doença hepática gordurosa até aterosclerose, doença de Alzheimer e cancro.
“Se você realmente compreender os mecanismos básicos que causam a inflamação com o envelhecimento, poderá direcionar esses mesmos mecanismos para tratar não apenas a doença hepática gordurosa, mas também a aterosclerose, a doença de Alzheimer e o câncer”, disse Salladay-Perez. “Tudo se resume à compreensão de como essas células são criadas.”
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Glenn Medical Research Foundation, pelo Consórcio Americano para Pesquisa sobre Envelhecimento e pelo Centro de Pesquisa em Diabetes da UCLA-UC San Diego.
