Mais de um quarto das pessoas com diabetes tipo 2 tomam agonistas do receptor GLP-1, uma classe de medicamentos prescritos amplamente utilizada. No entanto, uma nova pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford e de colaboradores internacionais sugere que estes medicamentos podem ser menos eficazes em algumas pessoas devido a diferenças genéticas.
Cerca de 10% da população carrega certas variantes genéticas associadas a um fenômeno recém-descoberto chamado resistência ao GLP-1. Nessas pessoas, os níveis do hormônio GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), que ajuda a regular o açúcar no sangue, são na verdade mais elevados do que o normal, mas parecem ser menos eficazes no desempenho de seu trabalho.
Não está claro se essas variantes genéticas afetam os efeitos de perda de peso dos medicamentos GLP-1, como o Ozempic e o Wegovy, que são cada vez mais usados para tratar a obesidade. As doses desses medicamentos usados para perda de peso são geralmente mais altas do que aquelas usadas para tratar diabetes.
O estudo foi publicado em 29 de março medicina genômicacom foco em como esses medicamentos afetam o açúcar no sangue. Representa uma década de trabalho envolvendo experimentos em humanos e ratos e análise de dados de ensaios clínicos.
“Em alguns ensaios, descobrimos que os indivíduos com estas variantes não conseguiram reduzir eficazmente os seus níveis de açúcar no sangue após seis meses de tratamento”, disse a Dra. Anna Gloen, professora de pediatria e genética e uma das autoras seniores do estudo. Nesse momento, os médicos podem alterar o regime de medicação do paciente. Saber antecipadamente quem provavelmente responderá ajudará os pacientes a obter a medicação certa com mais rapidez, um passo em direção à medicina de precisão, disse Gloen.
O outro autor sênior é o Dr. Markus Stoffel, professor de doenças metabólicas no Instituto de Ciências da Saúde Molecular da ETH Zurique, Suíça. Os principais autores do estudo são Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, endocrinologista e pesquisador clínico da Universidade de Adelaide, na Austrália, e ex-estagiário na Gloyn, e Elisa Araldi, PhD, professora associada de medicina e cirurgia na Universidade de Parma, na Itália, e ex-estagiária na Stoffel.
“Quando eu estava tratando pacientes na clínica de diabetes, observei uma enorme variabilidade na resposta a esses medicamentos baseados em GLP-1, e era muito difícil prever essa resposta clinicamente”, disse Umapathysivam. “Este é o primeiro passo para usar a composição genética de alguém para nos ajudar a melhorar o processo de tomada de decisão”.
Embora este seja o estudo mais detalhado da resistência ao GLP-1 até à data, os mecanismos biológicos subjacentes permanecem desconhecidos.
“Essa é a pergunta de um milhão de dólares”, disse Gloen. “Nós criamos uma lista enorme de todas as maneiras pelas quais acreditamos que a resistência ao GLP-1 poderia se desenvolver. Não importa o que fizéssemos, não conseguimos identificar exatamente por que eles se tornaram resistentes.”
Variação do gene PAM e resistência ao GLP-1
O estudo se concentrou em duas variantes genéticas específicas que afetam a enzima PAM (peptidilglicina alfa-amidante monooxigenase). Esta enzima desempenha um papel único na ativação de muitos hormônios no corpo, incluindo o GLP-1.
“A PAM é uma enzima realmente fascinante porque é a única enzima que temos que pode realizar o processo químico de amidação, que pode prolongar a meia-vida ou a potência dos peptídeos bioativos”, disse Gloyn.
“Achamos que se você tiver um problema com esta enzima, vários aspectos da sua biologia não funcionarão corretamente”.
Pesquisas anteriores mostraram que as variantes do PAM são mais comuns em pessoas com diabetes e prejudicam a liberação de insulina pelo pâncreas. A equipe queria determinar se essas variantes também perturbavam o GLP-1, um hormônio produzido no intestino que ajuda a controlar o açúcar no sangue após as refeições, estimulando a liberação de insulina, retardando o esvaziamento gástrico e reduzindo o apetite. Os medicamentos agonistas do receptor GLP-1 são projetados para imitar esse hormônio.
Para investigar, os pesquisadores estudaram adultos com e sem a variante PAM, conhecida como p.S539W. Os participantes beberam uma solução açucarada e fizeram exames de sangue a cada cinco minutos durante quatro horas. (Eles estudaram participantes sem diabetes porque a doença introduz mais variáveis confusas.)
A equipe inicialmente esperava que os indivíduos portadores da variante PAM tivessem níveis mais baixos de GLP-1, possivelmente porque o hormônio seria menos estável sem o manejo adequado.
“O que realmente vimos foi que os níveis de GLP-1 aumentaram”, disse Gloyn. “Isso é o oposto do que pensávamos.”
“Embora as pessoas com a variante PAM tivessem níveis circulantes mais elevados de GLP-1, não vimos nenhuma evidência de maior atividade biológica. Elas não baixaram os níveis de glicose no sangue mais rapidamente. É necessário mais GLP-1 para ter o mesmo efeito biológico, o que significa que são resistentes ao GLP-1.”
Confirmando descobertas em humanos e ratos
Como os resultados foram tão inesperados, os pesquisadores passaram vários anos verificando-os através de vários métodos.
“Não conseguimos entender isto, e é por isso que olhamos para isso de tantas maneiras diferentes quanto possível para ver se esta é uma observação verdadeiramente confiável”, disse Gloen.
Eles se uniram a cientistas em Zurique para estudar ratos sem o gene PAM. Os animais apresentaram sinais semelhantes de resistência ao GLP-1, com níveis hormonais elevados, mas não conseguiram melhorar o controle glicêmico.
Uma das principais funções do GLP-1 é retardar o esvaziamento gástrico, o que ajuda a regular o açúcar no sangue e auxilia na perda de peso. Em camundongos sem o gene PAM, o alimento passou pelo estômago mais rapidamente e o tratamento com o medicamento GLP-1 não retardou esse processo.
Os pesquisadores também descobriram que o pâncreas e os intestinos desses ratos respondiam menos ao GLP-1. No entanto, o número de receptores de GLP-1 nestes tecidos permaneceu inalterado.
Outras experiências com colaboradores em Copenhaga mostraram que a deficiência de PAM não afetou a forma como o GLP-1 se liga ao seu receptor ou como o sinal é transmitido. Isto sugere que a resistência ocorre mais adiante na via biológica.
Dados de ensaios clínicos mostram reações medicamentosas reduzidas
Para compreender como a resistência ao GLP-1 afeta os resultados do tratamento, a equipe analisou dados de vários ensaios clínicos envolvendo pacientes com diabetes.
Numa análise conjunta de três ensaios envolvendo 1.119 participantes, os indivíduos com variantes do PAM responderam menos bem aos medicamentos GLP-1 e tiveram menor probabilidade de atingir os níveis alvo de HbA1c, um indicador do controlo glicémico a longo prazo. Após seis meses de tratamento, cerca de 25% dos participantes sem a variante atingiram as metas recomendadas de HbA1c, em comparação com 11,5% daqueles com a variante p.S539W e 18,5% daqueles com a variante p.D563G.
É importante ressaltar que essas variantes genéticas não afetaram a resposta dos pacientes a outros medicamentos comuns para diabetes, incluindo sulfonilureias, metformina e DPP-4i.
“O que foi realmente surpreendente foi que não descobrimos que a variante não tivesse efeito na resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes”, disse Gloen. “Pudemos ver muito claramente que isto era específico para medicamentos que actuam através da farmacologia do receptor GLP-1”.
Dois outros ensaios clínicos financiados por empresas farmacêuticas não mostraram qualquer diferença entre portadores e não portadores, embora os estudos tenham utilizado medicamentos GLP-1 de ação prolongada. Gloyn diz que essas formulações de longa duração podem ajudar a superar a resistência ao GLP-1.
Um quebra-cabeça biológico complexo e sem solução
Os pesquisadores notaram pela primeira vez sinais de resistência ao GLP-1 há quase uma década, quando os medicamentos GLP-1 eram amplamente utilizados para perda de peso. Apenas dois ensaios incluíram dados de peso corporal e não mostraram diferenças significativas entre indivíduos com e sem variantes do PAM. No entanto, os dados são limitados e inconclusivos.
Pode haver mais dados genéticos em ensaios clínicos que possam esclarecer como as pessoas respondem a estes medicamentos, mas obter esta informação tem sido um desafio.
“É comum que as empresas farmacêuticas recolham dados genéticos dos participantes”, disse Gloen. “Com os medicamentos GLP-1 mais recentes, seria útil estudar se existem variantes genéticas, como as variantes PAM, que poderiam explicar a fraca resposta aos medicamentos”.
Atualmente, as causas biológicas da resistência ao GLP-1 permanecem obscuras e podem ser influenciadas por múltiplos fatores. Gloen comparou isso à resistência à insulina, que os cientistas ainda não entendem completamente, apesar de décadas de pesquisa. Mesmo assim, foram desenvolvidos tratamentos eficazes para a resistência à insulina.
“Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que sensibilizem as pessoas ao GLP-1, ou encontrar formulações de GLP-1 que evitem a resistência ao GLP-1, como as versões de ação prolongada”, disse ela.
Pesquisadores das Universidades de Oxford, Dundee, Copenhague, Colúmbia Britânica, Churchill Hospital, Newcastle, Bath e Exeter também contribuíram para o trabalho.
A pesquisa foi financiada pela Wellcome, pelo Conselho de Pesquisa Médica, pelo programa Horizonte 2020 da União Europeia e pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (subvenções U01-DK105535, U01-DK085545 e UM-1DK126185), pelo Centro de Pesquisa Biomédica de Oxford dos Institutos Nacionais de Saúde, pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, pela Fundação Norgdenheim, pela Fundação Ingelderheim, pelo Instituto de Finance, o Instituto de Finanças e a Fundação Canadense de Saúde, o Centro de Pesquisa e a Fundação de Saúde do Canadá, o Instituto de Finanças, o Instituto Canadense de Finanças, o Instituto Canadense de Finanças, o Instituto de Finanças, o Instituto Australiano de Finanças e o Instituto Canadense de Finanças.
