O DNA humano é construído a partir de longas sequências de unidades de três letras de quatro nucleotídeos. Essas unidades, chamadas códons, informam às células quais aminoácidos usar na construção de proteínas. Embora vários códons diferentes possam codificar o mesmo aminoácido, isso é frequentemente visto como uma simples redundância em sistemas genéticos.
No entanto, um crescente conjunto de pesquisas mostra que estes chamados códons sinônimos não são verdadeiramente iguais. Alguns códons tornam a molécula de mRNA mais estável e mais fácil para as células traduzirem em proteína, aumentando assim a eficiência. Outros são considerados não ideais, resultando em traduções mais fracas e com maior probabilidade de serem quebradas. Até agora, os cientistas não compreenderam completamente como as células humanas reconhecem e respondem a estes códons menos eficientes.
Cientistas procuram sistema de ‘controle de qualidade’ celular
Para investigar esta questão, uma equipa de investigação da Universidade de Quioto e da RIKEN, liderada por Osamu Takeuchi e Takuhiro Ito, conduziu uma série de experiências destinadas a revelar como as células lidam com a eficiência dos códons.
Eles começaram com uma triagem CRISPR de todo o genoma para identificar fatores envolvidos na expressão gênica dependente de códons. Esta abordagem aponta para uma proteína de ligação ao RNA chamada DHX29 como um ator chave. O sequenciamento subsequente do RNA permitiu aos pesquisadores examinar a atividade geral do mRNA, revelando que quando o DHX29 é excluído, a abundância de mRNAs contendo códons não ideais aumenta.
Como o DHX29 detecta e suprime mensagens genéticas fracas
Usando microscopia crioeletrônica, a equipe de pesquisa conseguiu observar como o DHX29 interage fisicamente com os ribossomos 80S, a maquinaria celular responsável pela produção de proteínas. Análises adicionais usando perfis seletivos de ribossomos mostraram que é mais provável que DHX29 se associe a ribossomos que leem códons não ideais.
Outros estudos proteômicos revelaram que o DHX29 recruta o complexo proteico GIGYF2·4EHP. Este complexo pode inibir seletivamente o mRNA contendo códons não ideais, reduzindo efetivamente a geração de mensagens genéticas ineficientes.
“Tomados em conjunto, estes resultados revelam uma ligação molecular direta entre a seleção de códons sinônimos e o controle da expressão genética em células humanas”, disse o co-autor Masanori Yoshinaga.
Nova camada de regulação genética com amplas implicações
Estas descobertas mudam a forma como os cientistas pensam sobre a regulação genética, mostrando que a própria selecção de codões desempenha um papel directo no controlo da expressão genética nas células humanas. Os mecanismos acionados pelo DHX29 podem influenciar processos biológicos importantes, como a diferenciação celular, a manutenção da homeostase celular e o desenvolvimento do câncer, e têm amplas implicações.
Os pesquisadores planejam continuar explorando como o DHX29 afeta a atividade genética na saúde e na doença.
“Há muito que somos fascinados pela forma como as células interpretam as camadas ocultas de mensagens incorporadas no código genético, por isso descobrir os factores moleculares que permitem às células humanas ler e responder a este código oculto é de particular interesse”, disse o líder da equipa, Osamu Takeuchi.
