Cientistas da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins descobriram um gene que parece desempenhar um papel importante na propagação do câncer de pâncreas. Em células cultivadas em laboratório, descobriu-se que o gene KLF5 (fator 5 semelhante a Krueppel) promove o crescimento e a invasão tumoral não alterando a sequência do DNA em si, mas remodelando a organização e a modificação química do DNA. Essas mudanças epigenéticas controlam se os genes são ativados ou desativados.
“As mudanças epigenéticas são subestimadas como um caminho importante no desenvolvimento e promoção do crescimento metastático no câncer”, disse Andrew Feinberg, MD, professor ilustre da Bloomberg na Escola de Medicina, Engenharia e Saúde Pública Johns Hopkins.
Feinberg e colegas Reportado anteriormente em 2017 O câncer de pâncreas, a forma mais comum, apresenta extensas alterações epigenéticas no tumor primário. Estas alterações, em vez de novas mutações no ADN, parecem impulsionar a capacidade do cancro de se espalhar por todo o corpo.
As últimas descobertas, publicadas na revista Molecular Cancer e apoiadas em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde, baseiam-se em trabalhos anteriores e apontam para novas possibilidades de tratamento.
Estudo CRISPR identifica genes-chave do câncer
Para determinar quais genes eram mais importantes para o crescimento de células cancerígenas, a equipe usou CRISPR, uma tecnologia de edição de genes que pode desativar genes seletivamente. Ao silenciar sistematicamente os genes, os cientistas analisaram quais genes tinham o maior impacto na desaceleração ou interrupção do crescimento das células cancerígenas.
De todos os genes testados, o KLF5 se destacou. Tem o efeito mais forte na promoção do crescimento e disseminação de células cancerígenas metastáticas. Entre as amostras de pacientes, 10 dos 13 pacientes com câncer de pâncreas apresentaram níveis mais elevados de atividade KLF5 em pelo menos um tumor metastático do que no tumor primário.
KLF5 controla o empacotamento do DNA e a atividade genética
Outras experiências confirmaram que o KLF5 afeta o grau de compactação do DNA nas células. Esta embalagem desempenha um papel fundamental na determinação de quais genes estão ativos e quais permanecem silenciosos.
Os pesquisadores descobriram que mesmo um pequeno aumento na atividade do KLF5 melhorou significativamente a capacidade das células cancerígenas de crescer e se espalhar. “Isto pode sugerir que, para desenvolver tratamentos para a metástase do cancro do pâncreas, pode não ser necessário desligar completamente o gene para ter um efeito positivo”, disse Feinberg, observando que vários medicamentos experimentais direcionados ao KLF5 já estão em desenvolvimento.
Outros genes ligados à propagação do câncer
O estudo também mostrou que o KLF5 regula outros genes, incluindo NCAPD2 e MTHFD1, mas apenas em células de câncer pancreático metastático, e não em células tumorais primárias cultivadas em laboratório. Esses genes são chamados de modificadores epigenéticos porque afetam a atividade genética adicionando grupos químicos ao DNA e alterando sua estrutura.
“Estamos aumentando a evidência de que a metástase do câncer não é causada por mutações adicionais no câncer primário, mas por mudanças epigenéticas adicionais que permitem que o câncer prospere”, disse a primeira autora Kenna Sherman, estudante de pós-graduação no Programa de Genética e Genômica Humana da Universidade Johns Hopkins. “O KLF5 parece ser o gene mestre que conduz essas mudanças e afeta as vias genéticas conhecidas por controlar a invasão e a resistência ao tratamento”.
Equipe de financiamento e pesquisa
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (CA54358, R01HG010889, R01HG013409, T32GM148383), um Contrato de Licença Celgene e presentes de amigos e familiares de Jasmine Lampadarios.
Outros colaboradores do estudo incluem Masahiro Maeda, Weiqiang Zhou, Jiaqi Cheng, Yuta Nihongaki, Adrian Idrizi, Rakel Tryggvadottir, Oscar Camacho, Michael Koldobskiy, Barbara Slusher e Hongkai Ji da Universidade John Hobbins; Xingchenkoangang e Andreirn, Anban, Anban, Anbanen da Universidade de Yale; Maitra.
