Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Hilmar Bading, neurobiólogo da Universidade de Heidelberg, descobriu um processo molecular chave que impulsiona a progressão da doença de Alzheimer. Cientistas, trabalhando com pesquisadores da Universidade de Shandong (China), usaram um modelo de rato com doença de Alzheimer para demonstrar que interações proteicas prejudiciais levam à morte das células cerebrais, levando ao declínio cognitivo. Estas descobertas oferecem novas possibilidades para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.
A interação proteica deletéria envolveu dois componentes previamente estudados: o receptor NMDA e o canal iônico TRPM4. Os receptores NMDA desempenham um papel importante na comunicação entre as células nervosas e estão localizados na superfície celular nas sinapses e além dessas junções. Eles são ativados pelo glutamato, um neurotransmissor chave.
Quando os receptores NMDA funcionam nas sinapses, eles apoiam a sobrevivência neuronal e ajudam a manter a função cognitiva. No entanto, quando o TRPM4 interage com os receptores NMDA extra-sinápticos, altera o seu comportamento de forma deletéria. Juntos, eles formam o que os pesquisadores chamam de “complexo de morte” que danifica e mata as células nervosas, explica Hilmar Bading, diretor do Instituto de Neurobiologia do Centro Interdisciplinar de Neurociências (IZN) da Universidade de Heidelberg.
Droga experimental quebra ligação proteica tóxica
O estudo descobriu que os níveis deste complexo neurotóxico NMDAR/TRPM4 eram muito mais elevados em ratos com Alzheimer em comparação com ratos saudáveis. Para atingir esse mecanismo, os pesquisadores usaram um composto chamado FP802, um “inibidor de interface TwinF” desenvolvido anteriormente pela equipe do professor Bading.
Em experimentos em camundongos, o FP802 interrompeu com sucesso a interação entre os receptores TRPM4 e NMDA. A molécula se liga à interface “TwinF” que conecta as duas proteínas, impedindo-as de interagir e decompor efetivamente o complexo tóxico.
Retardar a progressão da doença e preservar a memória
“Em camundongos com doença de Alzheimer tratados com esta molécula, a progressão da doença foi significativamente retardada”, disse o Dr. Jing Yan, ex-membro da equipe do professor Badin e agora trabalhando na FundaMental Pharma. Os animais tratados mostraram muito menos danos celulares típicos associados à doença de Alzheimer. Isto inclui a redução da perda sináptica e a redução dos danos estruturais e funcionais às mitocôndrias, as potências da célula.
É importante ressaltar que as habilidades de aprendizagem e memória permanecem essencialmente inalteradas. Os investigadores também observaram uma diminuição significativa na acumulação de beta-amilóide no cérebro, uma característica da doença de Alzheimer.
Novas estratégias de tratamento além da amiloide
O professor Bardeen enfatizou que esta abordagem difere das estratégias tradicionais de Alzheimer. “Em vez de visar a formação ou eliminação da amiloide no cérebro, bloqueamos a maquinaria celular a jusante, o complexo NMDAR/TRPM4, que pode causar a morte das células neuronais e promover a formação de depósitos de amiloide num ciclo de feedback que promove a doença”, explica.
A pesquisa anterior da equipe mostrou que o FP802 também fornece neuroproteção em modelos de esclerose lateral amiotrófica (ELA), outra doença neurodegenerativa que envolve as mesmas interações proteicas.
Potencial futuro e próximos passos
Os investigadores acreditam que este inibidor pode representar uma estratégia amplamente aplicável para retardar ou travar doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a esclerose lateral amiotrófica. No entanto, o professor Bardeen alertou que a aplicação clínica ainda está longe. “Os resultados anteriores são muito promissores num cenário pré-clínico, mas são necessários um desenvolvimento farmacológico abrangente, experiências toxicológicas e estudos clínicos para alcançar possíveis aplicações em humanos”, disse ele.
Atualmente trabalhando com a FundaMental Pharma para refinar ainda mais o FP802 para potencial uso terapêutico.
Financiamento e publicação
A pesquisa foi apoiada pela Fundação Alemã de Pesquisa, pelo Conselho Europeu de Pesquisa, pelo antigo Ministério Federal de Educação e Pesquisa, pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China e pela província de Shandong, no leste da China. Resultados de pesquisa publicados em revista psiquiatria molecular.
