Pesquisadores do Hospital Metodista de Houston descobriram que uma proteína associada a doenças neurodegenerativas, como demência e esclerose lateral amiotrófica (ELA), também ajuda a controlar um processo crítico de reparo do DNA. Este sistema de reparo, denominado reparo de incompatibilidade de DNA, corrige erros que ocorrem quando as células copiam o material genético. A descoberta sugere que a proteína pode influenciar doenças cerebrais e cancro, potencialmente remodelando a forma como os cientistas pensam sobre estas importantes condições de saúde.
O estudo foi publicado em Pesquisa de ácido nucleicomostrando que a proteína “TDP43” regula genes responsáveis pela reparação de erros de DNA. Quando os níveis desta proteína caem muito ou sobem muito, esses genes de reparo tornam-se hiperativos. Em vez de proteger as células, o aumento da actividade de reparação danifica os neurónios e desestabiliza o genoma, possivelmente aumentando o risco de cancro.
TDP43 desempenha um papel fundamental no reparo de incompatibilidades de DNA
“O reparo do DNA é um dos processos mais fundamentais da biologia”, disse o pesquisador principal Muralidhar L. Hegde, MD, professor de neurocirurgia no Centro de Regeneração Neural do Instituto Metodista de Pesquisa de Houston. “Descobrimos que o TDP43 não é apenas mais uma proteína de ligação ao RNA envolvida no splicing, mas um regulador chave da maquinaria de reparação de incompatibilidades. Isto tem implicações importantes para doenças como ELA e demência frontotemporal (DFT), onde esta proteína é problemática.”
Os pesquisadores também encontraram evidências de que a proteína está ligada ao câncer. Ao analisar uma grande base de dados sobre cancro, a equipa descobriu que níveis mais elevados de TDP43 estavam associados a um maior número de mutações tumorais.
Proteína ligada à neurodegeneração e ao câncer
“Isso nos diz que esta proteína tem um significado biológico mais amplo do que a ELA ou a DFT”, disse Hegde. “No cancro, esta proteína parece estar regulada positivamente e associada ao aumento da carga mutacional. Isto coloca-a na intersecção de duas das classes de doenças mais importantes do nosso tempo: doenças neurodegenerativas e cancro”.
Os cientistas dizem que as descobertas também podem apontar para novos tratamentos. Em modelos de laboratório, a redução da atividade excessiva de reparo do DNA causada pelo TDP43 anormal ajuda a reverter parcialmente os danos celulares. Controlar o reparo de incompatibilidades de DNA pode fornecer uma estratégia terapêutica, disse Hegde.
Outros coautores do estudo incluem Vincent Provasek, Suganya Rangaswamy, Manohar Kodavati, Joy Mitra, Vikas Malojirao, Velmarini Vasquez, Gavin Britz e Sankar Mitra do Houston Methodist; Albino Bacolla e John Tainer do MD Anderson Cancer Center; Zuangufus da Universidade de Massachusetts e Nangufus; Xu, da Universidade de Massachusetts; Guomin Li, do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas, e Ralph Garuto, da Binghamton University.
A pesquisa foi apoiada principalmente por financiamento interno do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (NINDS) e do Instituto Nacional de Envelhecimento dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), do Fundo de Desafio de Pesquisa da Doença de Parkinson da Fundação Sherman e do Instituto Metodista de Pesquisa de Houston.
