Pesquisadores do Instituto Salk de Estudos Biológicos, do Lineberger Comprehensive Cancer Center da Universidade da Carolina do Norte e da Universidade da Califórnia, em San Diego, descobriram novos mecanismos genéticos que influenciam como as principais células do sistema imunológico determinam seu destino. Conhecidas como células T “assassinas” CD8, essas células podem se transformar em defensoras duradouras que fornecem proteção duradoura, ou podem cair em um estado debilitante chamado “exaustão”. O estudo descobriu que desligar apenas dois genes restaurou a capacidade das células T exauridas de atacar tumores.
O estudo foi publicado em naturezafornece uma estrutura que permite aos cientistas programar intencionalmente células T para que mantenham a memória imunológica de longo prazo e uma potente atividade anticancerígena. Essas descobertas podem ter implicações importantes para a imunoterapia contra o câncer, bem como para o tratamento de doenças infecciosas.
As células T assassinas CD8 são essenciais para o sistema imunológico devido à sua capacidade de localizar e destruir células infectadas por vírus e células cancerígenas. No entanto, quando o sistema imunitário se depara com infecções ou tumores de longa duração, estas células perdem gradualmente a sua eficácia. Com o tempo, eles entram em um estado disfuncional denominado exaustão das células T, no qual sua capacidade de eliminar ameaças diminui.
Construindo um mapa genético do status das células T
As células T protetoras e as células T esgotadas parecem quase idênticas, tornando-as difíceis de distinguir usando métodos tradicionais. Para enfrentar este desafio, os investigadores exploraram se estes diferentes estados poderiam ser distinguidos com base na atividade genética.
Um grande avanço veio com a criação de um mapa genético detalhado que mapeia uma série de estados de células T CD8. O mapa mostra como essas células imunológicas variam ao longo de um espectro, desde altamente protegidas até gravemente danificadas.
“Nosso objetivo de longo prazo é fazer com que a imunoterapia funcione melhor, desenvolvendo ‘receitas’ claras para células T”, disse Susan Kaech, Ph.D., professora do Instituto Salk e coautora correspondente do estudo. “Para fazer isso, primeiro precisávamos determinar quais componentes moleculares são exclusivamente ativos em um estado de células T, mas não em outros. Ao construir um mapa abrangente dos estados de células T CD8, fomos capazes de identificar os principais fatores que definem programas protetores versus programas disfuncionais, informação que é crítica para o projeto preciso de respostas imunológicas eficazes”.
A exaustão das células T pode ser revertida?
Para entender como esses estados imunológicos são controlados, os pesquisadores examinaram nove condições diferentes de células T CD8 usando métodos laboratoriais avançados, ferramentas genéticas, modelos de camundongos e análises computacionais. Seu trabalho revelou vários fatores de transcrição, proteínas que regulam a atividade genética, que atuam como interruptores que direcionam as células T para continuarem a funcionar ou falharem.
Entre estes reguladores, os cientistas identificaram dois factores de transcrição chamados ZSCAN20 e JDP2, que não tinham sido previamente associados à exaustão das células T. Quando estes genes foram desativados, as células T esgotadas recuperaram a sua capacidade de matar tumores, mantendo ao mesmo tempo a memória imunitária a longo prazo.
“Acionamos um interruptor genético específico nas células T para ver se poderíamos restaurar sua função de eliminação de tumores sem comprometer sua capacidade de fornecer proteção imunológica de longo prazo”, disse o co-autor H. Kay Chung, Ph.D., professor assistente da UNC Lineberger. Chung começou esta pesquisa no Salk Institute antes de ingressar na UNC. “Descobrimos que podemos de fato separar esses dois resultados.”
Estas descobertas desafiam a suposição de longa data de que a falha imunitária é uma consequência inevitável da actividade imunitária a longo prazo.
Projetando células imunológicas mais fortes para o tratamento do câncer
Os pesquisadores dizem que o mapa genético que criaram pode ajudar a orientar o projeto de células imunológicas mais poderosas para uso em tratamentos como o transplante de células adotivas (ACT) e a terapia com células T CAR.
“Assim que tivermos este mapa, podemos começar a dar instruções mais claras às células T – ajudando-as a manter características que lhes permitem combater o cancro ou a infecção a longo prazo, evitando caminhos que levam à sua exaustão”, disse Kaech. “Ao isolar estes dois programas, podemos começar a projetar células imunológicas que sejam duráveis e eficazes contra o câncer e infecções crônicas”.
Esta descoberta é particularmente importante para o tratamento de tumores sólidos, onde a falha imunológica muitas vezes limita o sucesso do tratamento.
Estratégias futuras de inteligência artificial e engenharia imunológica de precisão
Em trabalhos futuros, a equipe planeja combinar técnicas experimentais avançadas com modelagem computacional guiada por inteligência artificial. Seu objetivo é desenvolver “receitas” genéticas muito mais precisas para programar células T em estados funcionais específicos, melhorando assim a precisão das terapias celulares.
“Como os genes trabalham juntos em redes regulatórias complexas que são difíceis de decifrar, ferramentas computacionais poderosas são críticas para identificar quais fatores regulatórios impulsionam estados celulares específicos”, disse o co-autor Dr. Wei Wang, professor da Universidade da Califórnia, San Diego. “Este estudo mostra que podemos começar a manipular com precisão o destino das células imunológicas e abre novas possibilidades para uma imunoterapia melhorada”.
Ao revelar como as células T assassinas escolhem entre a resiliência e a exaustão, esta investigação aproxima os cientistas de direcionar conscientemente as respostas imunitárias, em vez de observá-las diminuir ao longo do curso da doença a longo prazo.
Outros autores incluem Eduardo Casillas, Ming Sun, Shixin Ma, Shirong Tan, Brent Chick, Victoria Tripple, Bryan McDonald, Qiyuan Yang, Timothy Chen, Siva Karthik Varanasi, Michael LaPorte, Thomas H. Mann, Dan Chen, Filipe Hoffmann, Josephine Ho, April Williams e Dgreiana da Universidade de San Diego); Jambor, Z. Audrey Wang, Jun. Wang, Zhen Wang, Jieyuan Liu e zhiting Hu; Anamika Battu, Brandon M. Pratt, Fucong Xie, Brian P. Riesenberg, Elisa Landoni, Yanpei Li, Qidang Ye, Daniel Joo, Jarred Green, Zaid Syed, Nolan J. Sypieal, Matthews, Yu, Hyage Smith, Yu. Dotti, Barbara Savoldo, Jessica E. Thaxton e J. Justin Milner da Universidade da Carolina do Norte; Peixiang He, Longwei Liu e Yingxiao Wang, da Universidade do Sul da Califórnia; e Yiming Gao, da Texas A&M University.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R37AI066232, R01AI123864, R21AI151986, R01CA240909, R01AI150282, R01HG009626, K01EB0343218626387626R15756353876 R01CA244361, AI151123, EB029122, GM140929) e a Damon Runyon Cancer Research Foundation.
