Cientistas da UCLA Health e da UCSF descobriram por que algumas células cerebrais são mais capazes do que outras de resistir ao acúmulo de tau, uma proteína tóxica intimamente ligada à doença de Alzheimer e demências relacionadas. As descobertas apontam para diferenças biológicas que podem ajudar a explicar por que certos neurônios sobrevivem por mais tempo e podem abrir a porta para novas estratégias de tratamento.
A pesquisa está publicada na revista célulacontando com tecnologia avançada de triagem genética baseada em CRISPR para examinar neurônios humanos cultivados em laboratório. O objetivo é mapear os sistemas internos que controlam como a proteína tau se acumula nas células cerebrais. Quando a tau forma aglomerados, danifica e eventualmente mata os neurônios, levando a doenças como a demência frontotemporal e a doença de Alzheimer. Tau é a proteína mais comum conhecida por se agregar em doenças neurodegenerativas, mas os cientistas há muito se perguntam por que alguns neurônios são mais vulneráveis do que outros.
Tela CRISPR revela sistema de limpeza Tau
Usando neurônios humanos cultivados em laboratório e uma ferramenta de silenciamento de genes chamada CRISPRi, a equipe de pesquisa testou sistematicamente quais genes influenciam a formação da proteína tau. A tela em grande escala destacou um complexo proteico chamado CRL5SOCS4. Este complexo marca a proteína tau com uma etiqueta molecular, direcionando-a para o sistema de eliminação de resíduos da célula para decomposição e eliminação.
Os resultados sugerem que a promoção desta via de limpeza natural pode constituir a base de novos tratamentos para doenças neurodegenerativas que afectam milhões de americanos, mas para as quais ainda faltam tratamentos eficazes.
“Queríamos entender por que alguns neurônios são suscetíveis ao acúmulo de tau, enquanto outros são mais resistentes”, disse o autor principal Avi Samelson, Ph.D., professor assistente de neurologia na UCLA Health, que conduziu a pesquisa enquanto estava na UCSF. “Ao examinar sistematicamente quase todos os genes do genoma humano, descobrimos caminhos esperados e completamente inesperados que controlam os níveis de tau nos neurônios”.
Em experiências utilizando neurónios derivados de células estaminais humanas, os investigadores desligaram genes individuais para ver como cada um afectava a agregação da proteína tau tóxica. Dos mais de 1.000 genes marcados na tela, o CRL5SOCS4 se destacou. Funciona anexando uma etiqueta química à proteína tau, sinalizando ao mecanismo de reciclagem da célula para destruí-la.
Quando a equipe examinou o tecido cerebral de pacientes com Alzheimer, descobriu que os neurônios com níveis mais elevados do componente CRL5SOCS4 tinham maior probabilidade de sobreviver, apesar do acúmulo da proteína tau.
Estresse mitocondrial e fragmentos prejudiciais de tau
A pesquisa também encontrou uma ligação inesperada entre problemas mitocondriais e toxicidade da tau. As mitocôndrias atuam como geradoras de energia da célula. Quando os investigadores perturbaram estas estruturas produtoras de energia, as células começaram a produzir fragmentos específicos de tau de cerca de 25 quilodaltons. O fragmento correspondia estreitamente ao biomarcador NTA-tau detectado no sangue e no líquido espinhal de pacientes com Alzheimer.
“Este fragmento de tau parece ser produzido quando as células sofrem estresse oxidativo, o que é comum no envelhecimento e em doenças neurodegenerativas”, disse Samelson. “Descobrimos que esse estresse reduz a eficiência do proteassoma, o mecanismo de reciclagem de proteínas da célula, fazendo com que ela seja incapaz de processar a tau adequadamente”.
Experimentos de laboratório mostram que esse fragmento alterado de tau altera a forma como a proteína tau se agrega, o que pode afetar a progressão da doença.
Nova abordagem para o tratamento da doença de Alzheimer
Essas descobertas oferecem várias direções terapêuticas potenciais. O aumento da atividade do CRL5SOCS4 pode ajudar os neurônios a eliminar a proteína tau com mais eficiência. Ao mesmo tempo, proteger o proteassoma durante o estresse celular reduz a formação de fragmentos nocivos de tau.
“O que é particularmente valioso neste estudo é que usamos neurônios humanos que carregam mutações causadoras de doenças reais”, disse Samelson. “Essas células apresentam naturalmente diferenças no processamento da tau, o que nos leva a acreditar que o mecanismo que descobrimos é relevante para as doenças humanas”.
Além do CRL5SOCS4, triagens genéticas em larga escala revelaram outras vias biológicas não anteriormente associadas à regulação da tau. Isso inclui um processo de modificação de proteínas chamado UFMylation e enzimas que ajudam a estabelecer âncoras de membrana dentro das células.
Embora os resultados sejam encorajadores, os investigadores alertam que é necessário fazer mais trabalho antes que estas descobertas possam ser traduzidas em tratamentos.
A pesquisa foi financiada pela Rainwater Charitable Foundation/Tau Alliance, pelos Institutos Nacionais de Saúde e outras fontes.
