À medida que os homens envelhecem, as mutações genéticas que podem causar doenças tornam-se mais comuns nos espermatozoides, sugerem novas pesquisas, e novas evidências sugerem que isso acontece porque certas alterações no DNA são, na verdade, favorecidas durante a produção de esperma.
Publicado em ” naturezaCientistas do Wellcome Sanger Institute e da TwinsUK Research do King’s College London mapearam como as mutações prejudiciais no DNA se acumulam em todo o genoma do esperma à medida que os homens envelhecem.
Estes resultados abrem novos caminhos para estudar como os fatores ambientais e de estilo de vida influenciam a saúde genética da prole.
Em tecidos em constante renovação, as mutações (alterações no DNA) podem dar uma vantagem a certas células, permitindo-lhes reproduzir-se mais rapidamente do que outras. Essas mesmas populações “clonais” de células então se expandem, eventualmente superando o crescimento de suas vizinhas. Embora a maioria das mutações nas células normais do corpo, como as dos órgãos, tecido conjuntivo e ossos, não sejam transmitidas às crianças, as mutações nos espermatozoides e nos óvulos podem. Até recentemente, porém, os cientistas não dispunham de ferramentas precisas para medir a preferência por certas mutações no esperma.
Para superar esse problema, a equipe usou NanoSeq1uma tecnologia de sequenciamento de DNA altamente precisa, foi usada para analisar o esperma de 81 homens saudáveis com idades entre 24 e 75 anos.2,3 As amostras foram retiradas da coorte TwinsUK, o maior registro de gêmeos adultos do Reino Unido, que fornece uma população diversificada e bem documentada para comparação.
Os dados mostram que cerca de 2% dos espermatozoides de homens com cerca de 30 anos carregam mutações causadoras de doenças. Entre os homens com idades compreendidas entre os 43 e os 74 anos, esta proporção aumenta para 3-5%. Entre os participantes com 70 anos de idade, 4,5% dos espermatozoides continham mutações prejudiciais, sugerindo uma ligação clara entre a idade e o risco genético para a prole.
Este aumento não se deve apenas a erros aleatórios de DNA que se acumulam ao longo do tempo. Em vez disso, uma forma subtil de selecção natural dentro dos testículos parece conferir uma vantagem reprodutiva a certas mutações, tornando-as mais comuns durante a espermatogénese.
Os investigadores identificaram 40 genes que parecem beneficiar deste processo, muitos dos quais estão associados a perturbações graves do desenvolvimento neurológico e ao risco de cancro hereditário em crianças. Embora se soubesse anteriormente que 13 genes estavam envolvidos, uma nova investigação mostra que o fenómeno afecta muito mais genes envolvidos no crescimento e desenvolvimento celular do que os cientistas pensavam.
Embora o número de espermatozoides portadores de mutações prejudiciais aumente com a idade, nem todas as mutações resultam em concepção ou em uma gravidez saudável. Alguns podem impedir a fertilização ou o desenvolvimento embrionário normal, enquanto outros podem causar aborto espontâneo. Mais pesquisas são necessárias para determinar como o número crescente de mutações nos espermatozoides afeta os resultados de saúde das crianças.
Ao descobrir o processo de como as mutações surgem e se desenvolvem no esperma, os investigadores esperam melhorar a avaliação do risco reprodutivo e compreender melhor como a genética, o estilo de vida e o ambiente interagem entre gerações.
Em estudo complementar, também publicado em natureza,4 Cientistas da Escola Médica de Harvard e do Instituto Sanger estudaram o mesmo fenómeno de um ângulo diferente, observando mutações que foram transmitidas às crianças, em vez de medi-las diretamente no esperma. Ao analisar o ADN de mais de 54 mil trios de pais e filhos e de 800 mil indivíduos saudáveis, a equipa identificou mais de 30 genes cujas mutações conferem aos espermatozoides uma vantagem competitiva, muitos dos quais têm sido associados a doenças raras do desenvolvimento e cancros, e muitos dos quais se sobrepõem a conjuntos de genes observados diretamente no esperma. Estudos descobriram que estas mutações podem aumentar as taxas de mutação do esperma em cerca de 500 vezes, o que ajuda a explicar porque é que algumas doenças genéticas raras se desenvolvem quando os pais não carregam as mutações no seu próprio ADN. Curiosamente, o estudo observa que, como estas mutações são comuns no esperma, parece que certos genes podem causar associações de doenças falso-positivas devido a taxas de mutação elevadas, em vez de associações verdadeiras de doenças. O trabalho destaca como a seleção natural dentro do esperma pode ser diretamente observada no DNA das crianças, afetando as suas chances de herdar certas doenças genéticas.
O autor principal, Matthew Neville, do Wellcome Sanger Institute, disse: “Esperávamos encontrar alguma evidência de que a seleção de espermatozoides molda as mutações. Para nossa surpresa, aumentou significativamente o número de espermatozoides portadores de mutações associadas a doenças graves”.
O professor Matt Hurles, diretor do Wellcome Sanger Institute e co-autor, disse: “Nossas descobertas revelam um risco genético oculto que aumenta à medida que os pais envelhecem. Algumas mudanças no DNA não apenas sobrevivem, mas também prosperam nos testículos, o que significa que os pais que geram filhos mais tarde na vida podem correr maior risco de transmitir, sem saber, mutações prejudiciais aos seus filhos”.
O professor Kerrin Small, coautor e diretor científico do estudo TwinsUK no King’s College London, disse:”Estamos muito gratos aos gêmeos que participaram deste estudo. Ao trabalhar com a coorte TwinsUK, podemos incluir amostras longitudinais valiosas associadas a informações genéticas e de saúde ricas, permitindo-nos explorar como as mutações se acumulam e evoluem com a idade em indivíduos saudáveis. Esta colaboração destaca o poder de grandes coortes populacionais para melhorar nosso compreensão do desenvolvimento humano e da genética.”
Raheleh Rahbari, autor sênior e líder do grupo do Wellcome Sanger Institute, disse: “Acredita-se comumente que a linhagem germinativa está bem protegida devido à sua baixa taxa de mutação. Mas, na verdade, a linhagem germinativa masculina é um ambiente dinâmico e a seleção natural pode favorecer mutações deletérias, às vezes com consequências para a próxima geração.”
Esta pesquisa foi parcialmente financiada pela Wellcome. Uma lista completa dos financiadores pode ser encontrada nos agradecimentos da publicação.
notas
- O nanosequenciamento (NanoSeq), lançado em 2021 pelo Wellcome Sanger Institute, é um método que pode estudar como ocorrem as mudanças genéticas nos tecidos humanos, mantendo alta precisão. Esta abordagem reduz a taxa de erro para menos de cinco erros por bilhão de chamadas, o que está bem abaixo das taxas típicas de mutação somática.
- Amostras de sangue são coletadas para garantir que as mutações estudadas nos espermatozoides estejam presentes apenas nos espermatozoides.
- Os pesquisadores dividiram os dados em faixas etárias: 26-42 (homens mais jovens), 43-58 (meia-idade) e 59-74 (homens mais velhos).
- Sunyaev, S. e outros. (2025) “Hotspots de mutações humanas sugerem expansão clonal de espermatogônias”. natureza. DOI: 10.1038/s41586-025-09579-7
- Em um estudo complementar (Lawson, A. et al.) Pesquisadores do Instituto Sanger relatam o uso do NanoSeq direcionado para descobrir mutações ocultas que ocorrem naturalmente no corpo, fornecendo informações sobre os primeiros passos do desenvolvimento do câncer e o papel das mutações em diferentes doenças. A equipe também colabora com a pesquisa TwinsUK no King’s College London. Eles aplicaram NanoSeq direcionado a amostras de bochechas e sangue de mais de 1.000 voluntários para revelar a rica paisagem mutacional em tecidos saudáveis, que poderia ser aplicada em estudos futuros de envelhecimento e doenças. Targeted NanoSeq é a mesma ferramenta usada no estudo acima. DOI: 10.1038/s41586-025-09584-w
