Compreender como os tumores crescem e se espalham continua a ser um dos maiores desafios na investigação do cancro. Cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE), em colaboração com o Instituto Ludwig de Investigação do Cancro, descobriram um factor surpreendente que pode ajudar a explicar porque é que alguns cancros progridem mais rapidamente. A sua investigação mostra que os neutrófilos, uma célula imunitária comum, podem ser alterados pelo ambiente do tumor para realmente apoiar o crescimento do cancro, em vez de o prevenir.
Uma vez expostas ao ecossistema tumoral, estas células imunitárias começam a produzir uma molécula chamada quimiocina CCL3. Em vez de ajudar o corpo a combater doenças, o CCL3 promove o crescimento do tumor. Dado que este processo ocorre em muitos tipos de cancro, pode servir como um sinal útil para monitorizar a progressão da doença. Resultados de pesquisa publicados em revista célula cancerosa.
Os tumores crescem em um ambiente celular complexo
O câncer não se desenvolve isoladamente. Os tumores existem em um ambiente altamente interativo composto por muitos tipos de células diferentes, todos influenciando uns aos outros. Determinar quais dessas interações realmente impulsionam o crescimento do tumor é um grande desafio.
“Uma das dificuldades reside em identificar os factores que realmente influenciam a capacidade dos tumores crescerem num cenário que estamos apenas a começar a compreender”, explica Mikaël Pittet, professor catedrático do Departamento de Patologia e Imunologia da Faculdade de Medicina da UNIGE, Centro de Investigação Translacional em Oncohematologia (CRTOH) e membro do Instituto Ludwig de Investigação do Cancro, Lausanne, que liderou o trabalho.
Pittet observou que esta pesquisa se baseia em descobertas anteriores. “Em 2023, descobrimos que a expressão de dois genes em macrófagos está fortemente associada à progressão da doença. Isto constitui uma variável simples, mas informativa, que pode ser usada para compreender tumores e prever a sua trajetória. Nosso novo estudo destaca uma segunda variável, desta vez envolvendo outra população de células imunes: neutrófilos.”
Quando os neutrófilos mudam de defensores para promotores de tumor
Os neutrófilos estão entre as células imunológicas mais abundantes do corpo e muitas vezes servem como uma linha inicial de defesa contra infecções e lesões. No cancro, contudo, a sua presença muitas vezes prediz um resultado pior.
Os pesquisadores descobriram que os tumores recrutam ativamente neutrófilos e mudam a forma como eles se comportam. Mikaël Pittet explica: “Descobrimos que os neutrófilos recrutados pelos tumores reprogramam a sua atividade: começam a produzir localmente uma molécula – a quimiocina CCL3 – que promove o crescimento do tumor”.
Essa mudança transforma uma resposta imune protetora normal em uma resposta que contribui para o crescimento do câncer.
Superando barreiras técnicas à pesquisa de neutrófilos
Existem barreiras técnicas significativas ao estudo dos neutrófilos, particularmente em termos de manipulação genética. “Os neutrófilos são particularmente difíceis de estudar e manipular geneticamente”, explica Evangelia Bolli, coautora principal do estudo e responsável pela parte experimental. Evangelia Bolli era então pesquisadora de pós-doutorado no Departamento de Patologia e Imunologia da Faculdade de Medicina da UNIGE e agora é pós-doutorada no Broad Institute do MIT e em Harvard.
Para superar este desafio, a equipa de investigação utilizou uma variedade de estratégias experimentais para controlar com precisão o gene CCL3 em neutrófilos sem afetar outras células. “Combinamos diferentes abordagens para controlar a expressão do gene CCL3 em neutrófilos sem inibir a sua expressão em outras células. Foi um exercício delicado!” ela disse.
Quando o CCL3 é removido, os neutrófilos não suportam mais o crescimento do tumor. Eles continuam a funcionar normalmente no sangue e ainda são capazes de se acumular dentro dos tumores, mas a reprogramação prejudicial não ocorre mais.
A análise de big data confirma um padrão comum
Os investigadores reforçaram as suas descobertas reanalisando dados de muitos estudos independentes. A detecção de neutrófilos nestes conjuntos de dados requer novos métodos analíticos.
“Tivemos que inovar para detectar neutrófilos com mais precisão”, explica o co-autor Pratyaksha Wirapati, especialista em bioinformática. “A sua baixa actividade genética torna-as frequentemente impossíveis de detectar utilizando ferramentas analíticas padrão. Ao desenvolver um novo método, conseguimos mostrar que, em muitos cancros, estas células partilham uma trajectória comum: produzem grandes quantidades de CCL3, que está associada à actividade promotora de tumores.”
CCL3 como possível marcador de progressão tumoral
Ao identificar o CCL3 como um dos principais impulsionadores do crescimento tumoral impulsionado pelos neutrófilos, a equipa descobriu uma nova variável promissora que poderia ajudar a compreender como o cancro evolui.
“Estamos decifrando o ‘ID’ dos tumores identificando, uma a uma, as principais variáveis que determinam a evolução da doença”, explica Pittai. “Nosso trabalho mostra que essas variáveis são limitadas em número. Uma vez identificadas corretamente, elas podem ajudar a adaptar melhor o manejo de cada paciente e, em última análise, fornecer cuidados mais eficazes e personalizados”.
