Cientistas da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, criaram uma imunoterapia experimental que trata o câncer metastático de um ângulo diferente. O tratamento não se concentra em atacar diretamente as células cancerígenas, mas nas células que as rodeiam e protegem.
O estudo foi publicado na edição online de 22 de janeiro da célula cancerosaA revista Cell Press testou a estratégia em modelos pré-clínicos agressivos de câncer metastático de ovário e de pulmão. Estas descobertas fornecem uma nova direção promissora para o tratamento de tumores sólidos avançados que são resistentes às terapias existentes.
Aproveitar as defesas do câncer como forma de
Este método é inspirado em cavalos de Tróia. Em vez de forçar a entrada nos tumores, a terapia o faz visando os macrófagos, células do sistema imunológico que atuam como guardiãs das células cancerígenas. Ao desativar essas células protetoras, os tratamentos podem abrir a porta do tumor para o ataque, permitindo que o sistema imunológico entre e destrua o câncer.
A doença metastática é responsável pela maioria das mortes relacionadas com o cancro, e os tumores sólidos, como o cancro do pulmão e do ovário, são particularmente difíceis de tratar com as imunoterapias actuais. Uma das principais razões, dizem os investigadores, é que os tumores suprimem a actividade imunitária no seu entorno, formando uma barreira poderosa que protege as células cancerígenas do ataque.
“O que chamamos de tumor são, na verdade, células cancerígenas cercadas por células que as nutrem e protegem. É uma fortaleza murada”, disse o principal autor do estudo, Dr. Jaime Mateus-Tique, membro do corpo docente de imunologia e imunoterapia da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai. “Com a imunoterapia, continuamos enfrentando o mesmo problema – não conseguíamos passar pelos guardas desta fortaleza. Então pensamos: e se atacarmos esses guardas, transformá-los de protetores em amigos e usá-los como portais para trazer forças destrutivas para a fortaleza.”
Como os macrófagos tumorais ajudam o câncer a sobreviver
Esses guardas são macrófagos associados a tumores. Em tecidos saudáveis, os macrófagos atuam como respondedores precoces, ajudando a combater infecções e a reparar danos. No entanto, dentro dos tumores, estas mesmas células são reprogramadas para suprimir as respostas imunitárias, apoiar o crescimento do cancro e ajudar na propagação da doença.
A equipe do Mount Sinai desenvolveu uma terapia que remove seletivamente os macrófagos tumorais, deixando intactos os macrófagos saudáveis. Ao fazer isso, o tratamento muda o ambiente do tumor de imunossupressor para imunoativo.
Redesenhando células CAR T para novos alvos
A terapia depende de células T CAR, células imunológicas projetadas a partir das células T do próprio paciente. As terapias CAR T são frequentemente concebidas para reconhecer e matar diretamente as células cancerígenas, mas para muitos tumores sólidos, os alvos cancerígenos adequados têm sido ilusórios. Para superar esse desafio, os pesquisadores redirecionaram as células CAR T para reconhecer macrófagos tumorais.
A equipe também modificou as células T CAR para liberar interleucina-12, uma poderosa molécula estimulante do sistema imunológico que ativa as células T assassinas. Quando camundongos com câncer metastático de pulmão e ovário foram tratados com células modificadas, os resultados foram dramáticos. Os animais viveram vários meses a mais do que os ratos não tratados e muitos ficaram completamente curados.
Remodelando o ambiente do tumor
Para entender como a terapia funciona nos tumores, os pesquisadores usaram técnicas avançadas de genômica espacial. Essas análises mostraram que o tratamento alterou o ambiente do tumor, removendo células imunossupressoras e atraindo células imunológicas capazes de matar o câncer.
Esta mudança é particularmente importante porque torna o tratamento “independente do antígeno”, o que significa que não depende da identificação de marcadores específicos de células cancerígenas. Portanto, esta estratégia pode ser aplicável a muitos cancros diferentes, incluindo aqueles que não respondem bem à imunoterapia tradicional. A mesma abordagem revelou-se eficaz em modelos de cancro do pulmão e do ovário, destacando o seu potencial como tratamento amplamente aplicável.
“Os macrófagos estão presentes em todos os tipos de tumores, às vezes superando o número de células cancerígenas. Eles estão lá porque os tumores usam macrófagos como escudos”, disse o autor sênior Brian Brown, Ph.D., diretor do Instituto Icahn de Genômica e vice-presidente de imunologia e imunoterapia, diretor associado do Instituto Mark e Jennifer Lipschultz de Imunologia de Precisão e professor de engenharia genética no Monte Sinai na Escola de Medicina Icahn. “O que é emocionante é que o nosso tratamento faz com que estas células deixem de proteger o cancro e passem a matá-lo. Transformámos um inimigo num aliado.”
o que acontece a seguir
Os pesquisadores enfatizaram que ainda são necessários estudos em humanos para determinar se o tratamento é seguro e eficaz nos pacientes. Os resultados devem ser vistos como uma prova de conceito e não como uma cura.
“Isso estabelece uma nova maneira de tratar o câncer”, disse o Dr. Brown. “Ao atingir os macrófagos tumorais, mostramos que é possível eliminar cânceres que, de outra forma, seriam refratários à imunoterapia”.
A equipe está atualmente refinando o método, concentrando-se no controle de onde e como a IL-12 é liberada nos tumores em modelos de camundongos. Seu objetivo é maximizar o impacto do tratamento, mantendo a segurança à medida que se aproxima de possíveis testes em humanos. Além dos cancros do pulmão e dos ovários, os investigadores acreditam que esta estratégia poderá lançar as bases para futuras terapias CAR T que remodelem os tumores, visando as células de suporte em vez de apenas as próprias células cancerígenas.
O artigo é intitulado “Os macrófagos blindados têm como alvo as células CAR-T para redefinir e reprogramar o microambiente tumoral e controlar o crescimento do câncer metastático”.
Os autores do estudo incluem membros da Automes de Aresure: Jaime Day, Ashwita Launa, Ashwita, Rhea, Rhea, Alfonso R. Singera, Alphaziz. Nguyen, Hengelo Amabile, Mollaglu Store, Laisana Pia, Diviya Leialwan, Jessesa Lessy, Marco, Marco Alcoloni, Baccarini, Marahua Merad, Mirad e Broan D.
Este trabalho foi apoiado por doações do NIH (U01CA28408, R01CA254104), da Cancer Gene Therapy Alliance, da Feldman Family Foundation e da Applebaum Foundation.
