Um novo estudo sugere que a inflamação a longo prazo pode promover o câncer colorretal (CCR) de início precoce, alterando a estrutura física do cólon. Os investigadores descobriram que a inflamação crónica aumenta a rigidez do tecido do cólon, criando potencialmente condições que ajudam o cancro a desenvolver-se e a espalhar-se. Os resultados da pesquisa foram publicados em ciência avançadaapontando para novas possibilidades de identificação de populações de alto risco e de desenvolvimento de tratamentos direcionados para esta forma agressiva de cancro colorretal.
“Acreditamos que este estudo faz um progresso significativo na identificação dos pacientes que estão em risco de câncer colorretal de início precoce e na descoberta de novos tratamentos”, disse Emina Huang, MD, MBA, professora de cirurgia, Departamento de Cirurgia de Cólon e Retal, e vice-presidente executiva de pesquisa cirúrgica no Southwestern Medical Center da Universidade do Texas. Ela também é professora de engenharia biomédica no Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
O estudo foi liderado por cientistas do Southwestern Medical Center da Universidade do Texas, em colaboração com a Universidade do Texas em Dallas.
“Este é o primeiro estudo a destacar o papel crítico das forças biomecânicas na patogênese do câncer colorretal de início precoce”, disse Jacopo Ferruzzi, Ph.D., professor assistente de bioengenharia na Universidade do Texas em Dallas e de engenharia biomédica na Universidade do Texas Southwestern. “Nossas observações são consistentes em múltiplas escalas de comprimento e vinculam o enrijecimento do tecido conjuntivo à sinalização bioquímica alterada nas células cancerígenas”.
Cresce tendência de câncer entre jovens
O câncer colorretal que não está associado a uma doença hereditária e geralmente aparece após os 50 anos é chamado de câncer colorretal de início médio ou esporádico. As taxas de diagnóstico e mortalidade por esses tipos de câncer diminuíram constantemente nas últimas três décadas. Em contraste, o cancro colorrectal diagnosticado antes dos 50 anos (chamado cancro colorrectal de início precoce) aumentou dramaticamente durante o mesmo período.
Em 2020, o câncer colorretal de início precoce representava aproximadamente 12% de todos os casos de câncer colorretal nos Estados Unidos.
Apesar do rápido crescimento, as causas subjacentes permanecem obscuras. Pesquisas anteriores concentraram-se em fatores de estilo de vida, obesidade e exposições ambientais que podem contribuir para a inflamação intestinal crônica. No entanto, a ligação biológica entre inflamação e cancro colorrectal de início precoce é pouco compreendida.
Como a inflamação crônica remodela o cólon
A inflamação persistente pode causar cicatrizes, que alteram lentamente a estrutura do tecido e aumentam a rigidez ao longo do tempo, disse o Dr. Sabe-se que alterações semelhantes contribuem para o desenvolvimento de cancro noutros órgãos, incluindo cancro da mama e do pâncreas. Sua equipe decidiu determinar se o mesmo processo poderia estar em ação no câncer colorretal de início precoce.
Para investigar, os pesquisadores analisaram tecido do cólon de pacientes submetidos à cirurgia de remoção de tumor no William Clements University Hospital e no Parkland Health Center. O estudo incluiu 19 amostras de pacientes com CCR de início médio e 14 amostras de pacientes com CCR de início precoce. Cada amostra contém tecido tumoral e tecido não canceroso próximo.
Os testes demonstraram que o tecido dos pacientes com cancro colorrectal de início precoce é significativamente mais rígido do que o dos pacientes mais velhos, não apenas dentro do tumor, mas também nas áreas saudáveis circundantes. Este padrão sugere que o aumento da rigidez pode ocorrer antes que o câncer esteja totalmente desenvolvido.
Alterações no colágeno levam a cicatrizes
Para entender o que causa essa rigidez, a equipe examinou o colágeno, uma proteína estrutural que se torna mais abundante e muda de forma durante a cicatrização. O tecido do cólon de pacientes com câncer colorretal de início precoce contém colágeno mais denso, mais longo, mais maduro e mais uniformemente organizado do que amostras de casos de início médio. Estas características sugerem fortemente a presença de cicatrizes extensas no tecido do câncer colorretal de início precoce.
Quando os pesquisadores analisaram a atividade genética, encontraram maior expressão de genes envolvidos no metabolismo do colágeno, formação de vasos sanguíneos e inflamação em amostras de câncer colorretal de início precoce. Estas descobertas apoiam ainda mais a ideia de que a inflamação crónica leva à rigidez dos tecidos.
Tecido rígido altera o comportamento das células cancerígenas
Os investigadores também encontraram um aumento da actividade nas vias relacionadas com a mecanotransdução, o processo pelo qual as células sentem e respondem às forças físicas. Isto sugere que as células cancerígenas no cancro colorrectal de início precoce podem mudar o seu comportamento dependendo da rigidez do ambiente.
Experimentos de laboratório reforçaram essa ideia. As células cancerígenas colorretais que crescem em superfícies mais duras multiplicam-se mais rapidamente e tornam-se mais duras. Os modelos organoides tridimensionais criados a partir de células CRC também cresceram maiores e mais rápido quando colocados em um ambiente mais restritivo.
Impacto nos testes e tratamento
“Tomadas em conjunto, essas descobertas sugerem que um ambiente rigoroso do cólon pode ajudar a iniciar e acelerar o câncer colorretal em pacientes mais jovens”, disse o Dr. Huang. As descobertas também sugerem que o direcionamento das vias de mecanotransdução pode retardar ou interromper a progressão do câncer, uma abordagem que tem sido estudada em outros tipos de câncer.
Huang acrescentou que as ferramentas de diagnóstico projetadas para medir a rigidez intestinal poderão um dia ajudar a identificar indivíduos com maior risco de câncer colorretal de início precoce, semelhante à forma como as colonoscopias são usadas para rastrear a doença de início médio.
Dr. Huang é o Doyle L. Sharp, MD Distinguished Chair in Surgical Research. Ela é membro da Cell Network do Programa de Pesquisa do Câncer do Simmons Cancer Center.
auxílio de estudo
Esta pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01 CA234307 e U01 CA214300), pelo Escritório de Pesquisa e Inovação da Universidade do Texas em Dallas (por meio do programa CoBRA), pelo Burroughs-Wellcome Trust, pela Sociedade Americana de Cirurgiões Retais e de Cólon Resident Research Startup Fund, pelo Prêmio de Pesquisa de Bioengenharia da Universidade do Texas em Dallas, pela Universidade do Texas Southwestern Whole Brain Microscopy Facility, pelo Axioscan 7 Award, Catherine e as fundações de caridade James McCormick apoiam pesquisas sobre câncer colorretal de início precoce, bem como uma bolsa de apoio ao centro de câncer do Instituto Nacional do Câncer (NCI) (P30 CA142543).
