O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é uma das formas mais agressivas de câncer de mama e é particularmente difícil de tratar. Ele cresce rapidamente, se espalha precocemente e não possui os receptores hormonais que permitem que muitos outros tipos de câncer de mama sejam tratados com medicamentos direcionados. Embora alguns pacientes respondam inicialmente ao tratamento, a doença muitas vezes recidiva e é frequentemente mais resistente na segunda vez.
Nova pesquisa publicada em pesquisa sobre câncer de mama São destacadas potenciais novas abordagens para enfrentar esta resistência. Cientistas do MUSC Hollings Cancer Center desenvolveram um anticorpo experimental projetado para interferir em múltiplas estratégias de sobrevivência usadas pelas células TNBC. Nos primeiros testes, o anticorpo retardou o crescimento de tumores primários, reduziu a propagação do cancro aos pulmões e restaurou as células imunitárias que normalmente atacam o cancro. Este tratamento também mata células cancerígenas que não respondem mais à quimioterapia.
Visando os principais contribuintes para o câncer
Os estudos pré-clínicos se concentraram em uma proteína chamada proteína 2 secretada relacionada ao Frizzled (SFRP2). Esta proteína ajuda os tumores a crescerem, promovendo a formação de novos vasos sanguíneos, prevenindo a morte das células cancerígenas e enfraquecendo as células imunitárias que, de outra forma, ajudariam a eliminar o cancro.
Estas descobertas baseiam-se em quase 20 anos de investigação liderada por Nancy Klauber-DeMore, MD, oncologista cirúrgica da mama e co-líder do Programa de Investigação do Tratamento do Cancro do Desenvolvimento Hollings. O projeto envolveu uma equipe multidisciplinar dos Departamentos de Cirurgia, Bioquímica e Biologia Molecular, Patologia e Medicina Laboratorial do MUSC.
“Meu laboratório descobriu pela primeira vez o papel do SFRP2 no câncer de mama em 2008”, disse Klauber-DeMore. “Desde então, descobrimos seu mecanismo de ação no crescimento do câncer de mama, nas metástases e na falha imunológica e desenvolvemos um anticorpo para bloquear o SFRP2”.
A equipe de pesquisa, que também incluiu Lillian Hsu, MD, residente em cirurgia do MUSC, e Julie Siegel, MD, ex-residente, testou um anticorpo monoclonal humanizado. Este tipo de anticorpo foi concebido para se ligar com precisão ao SFRP2 e bloquear os seus efeitos promotores do cancro.
Reprogramando o sistema imunológico em torno dos tumores
Para determinar se o SFRP2 era um alvo significativo no TNBC, os investigadores analisaram primeiro amostras de tumores humanos. Eles descobriram que o SFRP2 estava presente não apenas nas células cancerígenas, mas também nas células imunológicas próximas, incluindo linfócitos e macrófagos infiltrantes de tumores.
“Esta é a primeira vez que alguém demonstra que o SFRP2 é expresso em macrófagos associados a tumores”, disse Klauber-DeMore. “Esta descoberta por si só abre uma forma completamente nova de compreender e potencialmente manipular o microambiente imunológico”.
Os macrófagos são geralmente divididos em duas categorias. Os macrófagos M1 ajudam a ativar o sistema imunológico para combater o câncer, enquanto os macrófagos M2 suprimem a atividade imunológica e apoiam o crescimento do tumor. No TNBC, os macrófagos tendem a mudar para o estado M2. Após o tratamento com anticorpos SFRP2, os macrófagos liberam grandes quantidades de interferon-γ, uma molécula de sinalização imunológica que empurra os macrófagos de volta ao estado M1 de combate ao câncer.
O anticorpo melhorou o equilíbrio entre os macrófagos M1 e M2, mesmo em ratos com doença avançada e metástases estabelecidas. Isto sugere que o tratamento pode ajudar a retreinar o sistema imunológico para lidar com o câncer avançado.
“Descobrimos que ele pode levar os macrófagos a um estado M1 ‘bom’, sem os efeitos tóxicos que ocorrem quando o interferon-gama é administrado diretamente”, disse Hsu. “O TNBC é difícil de tratar e muitas terapias apresentam toxicidade grave, portanto, é de particular interesse encontrar uma maneira de ativar o sistema imunológico sem adicionar novos efeitos colaterais”.
O anticorpo também restaurou a atividade das células T, outra parte fundamental da resposta imunológica. No TNBC, essas células muitas vezes ficam exaustas e param de funcionar adequadamente. Após o tratamento com anticorpos, as células T próximas tornaram-se mais ativas, sugerindo que a terapia poderia aumentar as defesas imunitárias que são normalmente enfraquecidas no cancro e potencialmente melhorar as respostas à imunoterapia.
Localize com precisão e reduza a propagação
Em dois modelos diferentes de TNBC avançado, os ratos tratados com o anticorpo desenvolveram significativamente menos tumores pulmonares do que os ratos não tratados. As metástases pulmonares indicam que o câncer entrou na corrente sanguínea e estão associadas a um mau prognóstico para os pacientes.
A eficácia do anticorpo é combinada com alta precisão. Quando os pesquisadores rastrearam por onde ele se movia no corpo, descobriram que ele se acumulava no tecido tumoral, mas não em órgãos saudáveis ou células normais. Este comportamento de direcionamento difere da quimioterapia tradicional, que afeta muitos tipos de células e muitas vezes causa efeitos colaterais graves.
Superando a resistência à quimioterapia
A equipe também testou se o anticorpo poderia resolver um dos maiores desafios no tratamento do câncer: a resistência à quimioterapia. A doxorrubicina, um medicamento TNBC comumente usado, muitas vezes perde eficácia com o tempo, à medida que os tumores se adaptam. Quando os investigadores criaram células cancerígenas que já não respondiam à doxorrubicina, os anticorpos SFRP2 ainda causaram morte significativa das células cancerígenas.
“Esta é uma descoberta muito encorajadora”, disse Klauber-Demore, “porque sugere que esta terapia pode ser eficaz mesmo se os tratamentos padrão falharem”.
Novas direções para o futuro tratamento do câncer
A pesquisa mostra que o SFRP2 é abundante em todo o ambiente tumoral, aparecendo nas células cancerosas, bem como nas células imunológicas circundantes, como linfócitos infiltrantes de tumores e macrófagos associados a tumores. Esta presença generalizada sugere que o direcionamento do SFRP2 poderia enfraquecer os tumores e aumentar a atividade imunológica, ao mesmo tempo que contornava a resistência ao tratamento.
É importante ressaltar que o SFRP2 não se acumula no sangue saudável ou nas células do sistema imunológico. Isto diferencia o anticorpo de muitas terapias imunológicas e apoia o seu potencial como tratamento que limita os efeitos secundários, mantendo-se eficaz.
Ao identificar o SFRP2 como um interveniente central que liga o crescimento tumoral, a imunossupressão e a resistência aos medicamentos, o estudo aponta para uma nova classe de terapias de precisão que podem complementar ou melhorar as imunoterapias existentes para o TNBC.
“A nossa esperança é que um dia isto proporcione aos pacientes uma nova opção – uma que não só trate o cancro, mas também reorganize a capacidade do sistema imunitário de combater o cancro”, disse Klauber-Demore.
Embora sejam necessárias mais pesquisas, os primeiros resultados são encorajadores. O anticorpo foi licenciado para a Innova Therapeutics, uma empresa de biotecnologia sediada em Charleston, cofundada por Klauber-DeMore, que está trabalhando para garantir financiamento para um primeiro ensaio clínico em humanos. A terapia também recebeu designações de Doença Pediátrica Rara e Doença Órfã da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento do osteossarcoma, outro câncer intimamente relacionado ao SFRP2. Estas designações ainda não permitem a utilização pelos pacientes, mas fornecem incentivos para apoiar o desenvolvimento contínuo.
“Os dados preliminares são realmente encorajadores”, disse Xu. “Estou grato por fazer parte desta pesquisa que um dia poderá ajudar tantos pacientes.”
