Um parto bem sucedido depende do útero produzir contrações estáveis e bem organizadas que permitam que o bebê nasça com segurança. Hormônios como a progesterona e a oxitocina desempenham um papel importante no controle desse processo. No entanto, ao longo dos anos, os investigadores também suspeitaram que o esforço físico envolvido na gravidez e no parto, incluindo alongamentos e stress, também desempenha um papel.
Nova pesquisa da Scripps Research publicada em ciênciaagora mostram como o útero detecta e responde a essas forças físicas no nível molecular. Estas descobertas esclarecem a razão pela qual o trabalho de parto por vezes atrasa ou começa demasiado cedo e podem orientar esforços futuros para melhorar o tratamento de complicações na gravidez e no parto.
Estresse e alongamento como sinais biológicos
“Essas forças atingem seu pico durante o trabalho de parto, à medida que o feto cresce e o útero se expande dramaticamente”, disse Ardem Patapoutian, investigador do Instituto Médico Howard Hughes e Presidente Presidencial de Neurobiologia do Instituto de Pesquisa Scripps. “Nosso estudo mostra que o corpo depende de sensores de pressão especiais para interpretar esses sinais e traduzi-los em atividade muscular coordenada”.
Patapoutian compartilha o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2021 pela descoberta de sensores celulares que permitem aos organismos detectar toque e pressão. Esses sensores são canais iônicos construídos a partir das proteínas PIEZO1 e PIEZO2 que permitem que as células respondam a forças mecânicas.
Dois sensores com funções diferentes no parto
No novo estudo, os pesquisadores descobriram que o PIEZO1 e o PIEZO2 realizam tarefas separadas, mas complementares, durante o trabalho de parto. PIEZO1 atua principalmente no músculo liso do útero, onde detecta aumento de pressão quando as contrações se intensificam. Em contraste, o PIEZO2 está localizado nos nervos sensoriais do colo do útero e da vagina. Quando o bebê estica esses tecidos, eles são ativados, desencadeando reflexos nervosos que promovem as contrações uterinas.
Juntos, esses sensores convertem o alongamento e a pressão em sinais elétricos e químicos que ajudam a sincronizar a contração. Se um caminho for interrompido, o outro pode compensar parcialmente e ajudar o trabalho de parto a continuar.
O que acontece quando o sensor de força é removido
Para testar a importância destes sensores, a equipe utilizou modelos de camundongos nos quais PIEZO1 e PIEZO2 foram removidos seletivamente dos músculos uterinos ou dos nervos sensoriais circundantes. Sensores de pressão em miniatura medem a força e a duração das contrações durante o trabalho de parto natural.
Ratos sem ambas as proteínas PIEZO apresentaram estresse uterino mais fraco e atraso no nascimento, sugerindo que a detecção baseada nos músculos e nos nervos geralmente funciona em conjunto. Quando ambos os sistemas são perdidos, a força de trabalho é gravemente afetada.
Conecta-se ao útero para contrações fortes
Outras pesquisas mostraram que a atividade PIEZO ajuda a regular os níveis de conexina 43, uma proteína que forma junções comunicantes. Esses canais microscópicos conectam células musculares lisas adjacentes para que se contraiam juntas, em vez de independentemente. Quando a sinalização PIEZO enfraquece, os níveis de conexina 43 diminuem e as contrações tornam-se menos coordenadas.
“A conexina 43 é o circuito que permite que todas as células musculares funcionem juntas”, disse o primeiro autor Yunxiao Zhang, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Patapoutian. “Quando essa conexão enfraquece, as contrações enfraquecem.”
Evidências de tecido humano
Amostras de tecido uterino humano mostraram padrões de expressão de PIEZO1 e PIEZO2 semelhantes aos de camundongos. Isto sugere que sistemas semelhantes de detecção de força podem estar funcionando em humanos. As descobertas podem ajudar a explicar os problemas laborais caracterizados por contrações fracas ou irregulares que prolongam o trabalho de parto.
Os resultados também são consistentes com observações clínicas de que o bloqueio completo dos nervos sensoriais prolonga o trabalho de parto.
“Na prática clínica, a dose de anestesia peridural deve ser rigorosamente controlada porque o bloqueio completo dos nervos sensoriais prolongará o trabalho de parto”, destacou Zhang. “Nossos dados refletem esse fenômeno; quando removemos a via sensorial do PIEZO2, as contrações foram atenuadas, sugerindo que algum neurofeedback promove o parto.”
Impacto potencial na assistência ao parto
Esta pesquisa abre a porta para abordagens mais direcionadas ao parto e ao manejo da dor. Se os pesquisadores conseguirem desenvolver formas seguras de ajustar a atividade do PIEZO, poderá ser possível desacelerar ou fortalecer as contrações quando necessário. Para aqueles em risco de parto prematuro, se um bloqueador PIEZO1 fosse desenvolvido, poderia funcionar juntamente com os medicamentos atuais que relaxam os músculos uterinos, limitando a entrada de cálcio nas células. Por outro lado, a ativação dos canais PIEZO pode ajudar a restaurar as contrações estagnadas no trabalho de parto.
Embora estas aplicações ainda estejam distantes, a biologia subjacente está se tornando mais clara.
Como os hormônios e a força funcionam juntos
A equipe de pesquisa está atualmente estudando como a mecanosensação interage com o controle hormonal durante a gravidez. Os primeiros estudos demonstraram que a progesterona, um hormônio que mantém o útero relaxado, pode inibir a expressão da conexina 43 mesmo quando os canais PIEZO estão ativos. Isso ajuda a evitar que as contrações comecem prematuramente. À medida que os níveis de progesterona diminuem no final da gravidez, a sinalização de cálcio orientada pelo PIEZO pode ajudar a iniciar o trabalho de parto.
“Os canais piezoelétricos e a sinalização hormonal são dois aspectos do mesmo sistema”, ressalta Zhang. “Os hormônios preparam o cenário e os sensores de força ajudam a determinar o tempo e a intensidade das contrações uterinas.”
Mapeando as vias neurais do parto
A investigação futura centrar-se-á nas redes nervosas sensoriais envolvidas no parto, uma vez que nem todos os nervos que rodeiam o útero contêm PIEZO2. Alguns podem responder a sinais diferentes e atuar como sistemas de backup. A diferenciação entre os nervos que promovem as contrações e os nervos que transmitem a dor pode, em última análise, levar a métodos mais precisos de alívio da dor que não retardarão o trabalho de parto.
Atualmente, as descobertas destacam que a capacidade do corpo de sentir a força física vai além do toque e do equilíbrio. Também desempenha um papel central em um dos processos mais críticos da biologia.
“O parto é um processo onde a coordenação e o timing são críticos”, disse Patapoutian. “Agora estamos começando a entender como o útero atua como músculo e metrônomo para garantir que o trabalho de parto siga o ritmo do próprio corpo”.
Além de Patapoutian e Zhang, os autores do estudo “Canais PIEZO ligam forças mecânicas às contrações uterinas durante o trabalho de parto” incluem Sejal A. Kini, Sassan A. Mishkanian, Oleg Yarishkin, Renhao Luo, Saba Heydari Seradj, Verina H. Leung, Yu Wang, M. Rocío Servín-Vences, William T. Keenan, Utku Sonmez, Manuel Sanchez-Alavez, Yuejia Liu, Xin Jin, Li Ye e Michael Petrascheck da Scripps Research; Darren J. Lipomi da Universidade da Califórnia em San Diego; e Antonina I. Frolova e Sarah K. England, da Escola de Medicina da Universidade de Washington.
Este trabalho foi apoiado pela Fundação Abide-Vividion; a Fundação Baxter; a Iniciativa Cérebro; a Iniciativa Chan Zuckerberg; a Fundação Dana; o Prêmio Acadêmico Dorris; a bolsa de pós-doutorado da George Hewitt Medical Research Foundation; o investigador do Instituto Médico Howard Hughes; o bolsista Merck da Damon Runyon Cancer Research Foundation (DRG-2405-20); os Institutos Nacionais de Saúde (Prêmio Novo Inovador do Presidente do NIH DP2DK128800 e prêmio R35 NS105067, R01 AT012051 e R01 AG067331); a National Science Foundation (bolsa CMMI-2135428); o Biobanco Bancário e de Processamento de Amostras Reprodutivas da Universidade de Washington (ReProBank); e a Fundação Whitehall.
